摘要：咱們打疫苗，大多只關(guān)注抗原和保護(hù)率，卻常常忽略疫苗佐劑這個(gè)核心角色。高純度抗原提升了疫苗安全性，卻也讓免疫效果打了折扣，而佐劑就是給疫苗 “免疫 buff 加成” 的關(guān)鍵。本文從佐劑的作用原理、上市明星產(chǎn)品、臨床前沿進(jìn)展，到 AI 等新技術(shù)的應(yīng)用，帶大家看懂疫苗佐劑的發(fā)展全貌，讀懂疫苗研發(fā)的核心密碼。

一、先搞懂：疫苗里的佐劑，到底是干嘛的？

咱們小時(shí)候打的百白破、乙肝疫苗，里面都有鋁佐劑，它陪著咱們走過了快一個(gè)世紀(jì)，也是人類最早發(fā)現(xiàn)的疫苗佐劑。 1920 年代，科學(xué)家 Ramon 首次發(fā)現(xiàn)，往白喉、破傷風(fēng)毒素里加一些輔料，能大幅提升抗體水平。1926 年，Glenny 證實(shí)了鋁鹽的佐劑活性，從此開啟了佐劑的百年應(yīng)用史。

其實(shí)佐劑的核心作用，就是解決高純度抗原免疫原性弱的問題。簡單說，抗原是疫苗里教身體認(rèn)病毒的 “老師”，佐劑就是幫身體把這個(gè)知識(shí)點(diǎn)記牢、還能快速反應(yīng)的 “輔導(dǎo)員”。

佐劑的作用機(jī)制，核心圍繞兩大方向。一類是免疫刺激劑，比如 TLR 激動(dòng)劑，能直接激活免疫細(xì)胞，放大對抗原的應(yīng)答；另一類是遞送系統(tǒng)，比如脂質(zhì)體、乳劑，幫抗原高效遞送到免疫器官，不是簡單的 “抗原倉庫”。

二、盤點(diǎn)：那些已經(jīng)獲批上市的 “明星佐劑”

目前全球獲批用于人用疫苗的佐劑數(shù)量并不多，每一款都是經(jīng)過層層驗(yàn)證的實(shí)力派，核心信息都整理在下表中。

表1 已獲批人用疫苗中的佐劑

鋁鹽佐劑至今仍是絕對主力，近百年的應(yīng)用驗(yàn)證了它的安全性，歐洲藥典明確規(guī)定，單劑人用疫苗中鋁含量不得超過 1.25mg。它能選擇性激活 Th2 免疫應(yīng)答，也是目前唯一可單獨(dú)使用的通用佐劑。

MF59是 1997 年獲批的首個(gè)非鋁鹽人用佐劑，核心成分是可完全代謝的角鯊烯。它能在注射部位激活免疫微環(huán)境，讓抗原呈遞細(xì)胞高效轉(zhuǎn)運(yùn)抗原到淋巴結(jié)，在流感疫苗中應(yīng)用極廣。

AS01 系列是 GSK 的王牌佐劑系統(tǒng)，也是目前獲批佐劑里，能同時(shí)強(qiáng)效激活體液免疫和細(xì)胞免疫的代表。帶狀皰疹疫苗能實(shí)現(xiàn)超 90% 的保護(hù)率，核心就是 AS01 佐劑的加持。

三、前沿：正在臨床沖刺的新型佐劑選手

除了已上市的產(chǎn)品，還有大量新型佐劑正在臨床試驗(yàn)中闖關(guān)，針對 HIV、結(jié)核、瘧疾、新冠等多種病原體，核心信息整理如下。

表2 處于臨床試驗(yàn)階段的傳染病疫苗新型佐劑（部分）

這些在研佐劑，大多走的是 “免疫刺激劑 + 遞送系統(tǒng)” 的聯(lián)合路線，核心是實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的免疫調(diào)控。比如CAF 系列陽離子脂質(zhì)體佐劑，能同時(shí)誘導(dǎo)抗體和 Th1/Th17 型免疫應(yīng)答，在結(jié)核、衣原體等胞內(nèi)病原體疫苗中優(yōu)勢顯著。

還有主打黏膜免疫的dmLT佐劑，口服接種也能激發(fā)強(qiáng)大的黏膜和全身免疫應(yīng)答，給腸道、呼吸道傳染病疫苗提供了全新思路。

四、未來：佐劑研發(fā)的新玩法，AI 都來下場了

疫苗的保護(hù)效果，從來不是只由抗原和佐劑決定的。年齡、性別、遺傳、腸道菌群、代謝等多種因素，都會(huì)影響最終的免疫應(yīng)答，這也是為什么同款疫苗，不同人打效果不一樣。

圖 1 影響疫苗效力的因素

其實(shí)現(xiàn)在的佐劑研發(fā)，早就告別了 “盲目試錯(cuò)” 的時(shí)代，系統(tǒng)生物學(xué)和人工智能（AI）成了核心驅(qū)動(dòng)力。系統(tǒng)生物學(xué)能把海量的免疫數(shù)據(jù)、宿主因素整合起來，幫我們讀懂疫苗接種后的全鏈條生物學(xué)事件，實(shí)現(xiàn)佐劑的精準(zhǔn)定制。

圖2 系統(tǒng)生物學(xué)在疫苗佐劑研發(fā)中的應(yīng)用

AI 更是直接把研發(fā)效率拉滿，首個(gè)由 AI 設(shè)計(jì)的人用疫苗佐劑 CpG55.2，已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。機(jī)器學(xué)習(xí)不僅能快速篩選有效的免疫刺激分子，還能優(yōu)化佐劑配方、預(yù)測臨床試驗(yàn)結(jié)果，大大縮短研發(fā)周期。

除此之外，表觀遺傳佐劑、代謝佐劑也是未來的核心方向。它們能通過重編程先天免疫細(xì)胞，誘導(dǎo) “訓(xùn)練免疫”，給身體帶來更廣譜、更長效的保護(hù)。還有針對組織駐留記憶 T 細(xì)胞（TRM）的佐劑，能在黏膜部位建立免疫防線，對付呼吸道、消化道病原體格外有優(yōu)勢。

總結(jié)

做了這么多年生物醫(yī)藥內(nèi)容，我一直覺得，佐劑就是疫苗研發(fā)里 “低調(diào)的王者”。咱們普通人打疫苗，很少會(huì)去看配方里的佐劑成分，但它卻直接決定了疫苗的保護(hù)力、持久性，甚至不良反應(yīng)的差異。

從 1920 年代的偶然發(fā)現(xiàn)，到如今 AI 驅(qū)動(dòng)的理性設(shè)計(jì)，疫苗佐劑走過了百年歷程，卻依然有巨大的潛力待挖掘。建議大家以后關(guān)注疫苗的時(shí)候，也可以多看看背后的佐劑技術(shù)，這才是疫苗研發(fā)真正的硬實(shí)力。

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