男性不育的終極解法來(lái)了？

全球約 2.5 億男性患有不育癥，表現(xiàn)為精子數(shù)量少、活力差或質(zhì)量不佳，約 10%-15% 的不育男性精液中完全沒(méi)有精子，即無(wú)精癥。不孕不育的夫婦很有可能在沒(méi)有對(duì)男性評(píng)估的前提下就開始嘗試試管嬰兒，半數(shù)左右的失敗病例與男性因素相關(guān)。

目前，尚沒(méi)有經(jīng)過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的有效男性不育藥物。盡管這些男性患者精子存在不同程度的問(wèn)題或無(wú)法產(chǎn)生精子，但他們可能仍保留精原干細(xì)胞（最早的生殖細(xì)胞）。美國(guó)初創(chuàng)公司 Paterna Biosciences（以下簡(jiǎn)稱 Paterna）希望通過(guò)技術(shù)手段幫助這些患者群體。

該公司近日宣布，首次在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)精原干細(xì)胞培育出具備初步受精能力的精子樣細(xì)胞。更重要的是，他們還通過(guò)體外受精，將這些人工精子形成形態(tài)發(fā)育正常的早期胚胎，用于初步功能驗(yàn)證（未進(jìn)入妊娠階段）。

該成果被視為體外精子培養(yǎng)（in vitro spermatogenesis）領(lǐng)域的潛在重要進(jìn)展，不僅有望讓全球不育男性患者擁有親生子女，還有可能為青春期前接受癌癥化療的男孩保存生育力。

最初，Paterna 公司的方案是通過(guò)培養(yǎng)精子成熟的睪丸小管來(lái)提取精子，但經(jīng)觀察和比對(duì)發(fā)現(xiàn)這并不是最佳方法。在技術(shù)迭代和深入探索后，他們轉(zhuǎn)向基于精原干細(xì)胞體外分化的路線，整個(gè)過(guò)程大概需要兩個(gè)多月。

首先從人體睪丸組織中分離出精原干細(xì)胞，然后在體外培養(yǎng)皿中誘導(dǎo)其減數(shù)分裂，再分化為含有單倍體染色體（23 條）的生殖細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)利用計(jì)算生物學(xué)和單細(xì)胞基因組學(xué)，對(duì)精子形成過(guò)程中每個(gè)步驟的關(guān)鍵分子信號(hào)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并在實(shí)驗(yàn)室中模擬了這種微環(huán)境。此外，他們還測(cè)試了各種分子組合在每個(gè)階段進(jìn)行誘導(dǎo)，最終確定了可發(fā)育為成熟精子的最佳組合。

“（實(shí)驗(yàn)中的）每一步都有非常嚴(yán)格的控制機(jī)制，”Paterna 公司 CEO 兼聯(lián)合創(chuàng)始人、美國(guó)猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科副教授 Alexander Pastuszak 說(shuō)道，“我們已經(jīng)找到了讓這些干細(xì)胞發(fā)育成熟為正常精子所需的指令�！�

圖丨Alexander Pastuszak（來(lái)源：猶他大學(xué)）

Paterna 公司的研究表明，重點(diǎn)可能不在干細(xì)胞本身，而是是放在周圍微環(huán)境存在的某種缺陷。Pastuszak 認(rèn)為，通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室中模擬健康的微環(huán)境，有利于培養(yǎng)出健康的精子�！拔覀兊哪繕�(biāo)是從標(biāo)準(zhǔn)的組織活檢樣本中培育出數(shù)千個(gè)精子，并且利用數(shù)十個(gè)組織樣本生成精子方面具有較高成功率。”

早期測(cè)試結(jié)果顯示，人工精子與天然精子“幾乎完全相同”。不過(guò)，這項(xiàng)技術(shù)目前還不能用于妊娠測(cè)試。Paterna 公司早期制造胚胎是為了驗(yàn)證其實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的精子是否具有活性。

該公司計(jì)劃在晚些時(shí)候開展一項(xiàng)以不育男性為研究對(duì)象、更大規(guī)模和更全面的研究。Paterna 將從受試者的精液或睪丸組織中提取精子，并利用他們的新方法培養(yǎng)人工精子。之后，該公司將分別使用提取的精子和實(shí)驗(yàn)室制造的精子在實(shí)驗(yàn)室中使卵子受精，通過(guò)兩組受精率的比較，分析由此產(chǎn)生的胚胎在生理、安全性和遺傳方面是否存在異常。

過(guò)去幾十年來(lái)，治療男性不育癥的主要方法是注射人絨毛膜促性腺激素和卵胞漿內(nèi)單精子注射。但實(shí)現(xiàn)這些方法的前提是，男性激素系統(tǒng)正常且存在精子。對(duì)于那些非梗阻性無(wú)精子癥或精子數(shù)量少、質(zhì)量差的男性來(lái)說(shuō)，目前仍缺少實(shí)現(xiàn)生育的可靠生物學(xué)途徑。

還有一種方案是通過(guò)手術(shù)在睪丸組織中尋找精子。其可能的風(fēng)險(xiǎn)是手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)（約持續(xù)數(shù)小時(shí)），需要患者全麻，并且，可能在部分病例中仍然無(wú)法通過(guò)這種方法找到精子。

數(shù)十年以來(lái)，科學(xué)家們一直在積極探索體外培養(yǎng)精子的路徑。2011 年，日本橫濱市立大學(xué) Takehiko Ogawa 教授團(tuán)隊(duì)首次在實(shí)驗(yàn)室中成功培養(yǎng)出可存活的小鼠精子，但從培養(yǎng)小鼠精子跨越到人類精子，還存在不小的挑戰(zhàn)。

2015 年，法國(guó)生物技術(shù)公司 Kallistem 稱在體外培養(yǎng)出了人類精子，但很快就有研究人員對(duì)精子是否完全發(fā)育提出了質(zhì)疑。另一方面，該公司并未提供其所培育的精子能使卵子受精的相關(guān)證明。

圖丨Paterna 近年來(lái)的部分已發(fā)表成果（來(lái)源：Paterna）

據(jù)公開信息，Paterna 于 2024 年獲得 600 萬(wàn)美元的種子輪融資，由 SpringTide Ventures 領(lǐng)投，e184 等機(jī)構(gòu)跟投。其技術(shù)旨在取代傳統(tǒng)的培養(yǎng)精子流程，該公司稱，這種治療級(jí)方案可直接集成于現(xiàn)有的試管嬰兒工作流程中，在診室進(jìn)行少量睪丸組織取樣活檢后，將組織樣本送至 Paterna 進(jìn)行體外精子培養(yǎng)。據(jù)該公司計(jì)劃，最早可能在 2027 年開啟人工精子的妊娠試驗(yàn)，服務(wù)定價(jià)在 5,000 至 12,000 美元范圍內(nèi)。

這項(xiàng)技術(shù)如果能順利走向臨床，可能不僅是醫(yī)療技術(shù)的突破，更是對(duì)試管嬰兒市場(chǎng)的技術(shù)邏輯的一次重構(gòu)。但也需要看到是，目前 Paterna 公司的研究仍處于早期階段，相關(guān)結(jié)果尚未在經(jīng)同行評(píng)審的期刊發(fā)表，也有待進(jìn)一步獨(dú)立驗(yàn)證。未來(lái)，若要應(yīng)用于臨床還需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的遺傳、發(fā)育和安全性測(cè)試、倫理審查與監(jiān)管審批等。

參考資料：

https://www.wired.com/story/startup-says-it-grew-human-sperm-in-a-lab-and-used-it-to-make-embryos/

https://paternabio.com/investors-institutional

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍

注：封面/首圖由 AI 輔助生成