在兒童中樞神經系統(tǒng)腫瘤中，室管膜瘤是較常見的類型之一。盡管近年來分子分型顯著推進了對該疾病的認識，但臨床治療仍主要依賴手術和放療，化療總體獲益有限，部分患兒仍面臨復發(fā)和不良預后。尤其是不同分子亞型背后的代謝狀態(tài)及其與腫瘤生物學行為的關系仍缺乏系統(tǒng)研究。

近日，北京腦科學與類腦研究中心戈鵡平團隊、首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院劉亞歐團隊和田永吉團隊在Life Metabolism發(fā)表題為Comprehensive metabolic characterization of pediatric ependymomas的研究論文。兒童室管膜瘤屬于相對罕見的中樞神經系統(tǒng)腫瘤，該研究納入42例兒童室管膜瘤樣本，對四種主要分子亞型進行了非靶向代謝組學分析，較系統(tǒng)地描繪了兒童室管膜瘤的代謝異質性圖譜，并將特定代謝特征與分子亞型、解剖部位及臨床侵襲性聯(lián)系起來。

兒童室管膜瘤本身發(fā)病率不高，且ST-RELA、ST-YAP1、PFA和PFB等亞型均需嚴格分型確認，研究團隊首先建立覆蓋四類主要亞型的42例樣本隊列，為開展系統(tǒng)性代謝比較提供了重要基礎。研究人員對這42例涵蓋ST-RELA、ST-YAP1、PFA和PFB四種亞型的兒童室管膜瘤樣本進行了非靶向代謝組學分析，共獲得21,000余個代謝特征用于后續(xù)分析。主成分分析顯示，ST-YAP1與其他亞型的整體代謝譜明顯分離，ST-RELA也可與后顱窩亞型區(qū)分，而PFA與PFB在整體代謝層面更為接近。進一步的層次聚類同樣支持這一結論。值得注意的是，盡管ST-RELA和ST-YAP1均發(fā)生于幕上區(qū)域，但二者之間的代謝差異反而最大；相較之下，同屬后顱窩的PFA和PFB則表現(xiàn)出較高相似性。這些結果提示室管膜瘤的代謝特征并不單純由解剖位置決定，而與其分子亞型密切相關。

在此基礎上，研究團隊進一步解析了各亞型的代表性代謝特征。ST-RELA表現(xiàn)出較為鮮明的脂質代謝改變，其中多種?；鈮A顯著富集。由于?；鈮A是脂肪酸進入線粒體進行β-氧化過程中的關鍵中間體，這一結果提示ST-RELA可能更依賴脂肪酸氧化相關代謝程序。與此同時，脂肪酸β-氧化終產物乙酰輔酶A在ST-RELA中也呈升高趨勢。結合公開單細胞轉錄組數(shù)據和bulk RNA-seq分析，作者進一步發(fā)現(xiàn)CPT1A、CPT1C和CPT2等脂肪酸氧化相關基因在該亞型中上調，其中較高的CPT1A表達與較差總體生存相關。

除脂質代謝外，多胺代謝是另一項值得關注的發(fā)現(xiàn)。研究顯示，PFA和ST-RELA這兩類臨床上更具侵襲性的亞型中，腐胺、亞精胺及其乙?；a物共同富集。與此一致，多胺合成限速酶ODC1在相關亞型中表達升高。進一步相關性分析表明，較高的亞精胺水平與核糖體蛋白和翻譯起始因子等基因表達正相關，而與纖毛運動相關基因負相關，提示多胺積累可能與更強的蛋白翻譯需求、較低的分化狀態(tài)以及更明顯的腫瘤進展表型相關。值得一提的是，在PFA內部，年齡小于5歲的患兒腫瘤中，多胺代謝物水平進一步升高，為理解低齡PFA患者的不良預后提供了一個值得進一步驗證的代謝學線索。

與之相對，預后相對較好的ST-YAP1則呈現(xiàn)出另一種代謝模式。研究顯示，該亞型中多種核苷酸及核苷酸糖水平明顯降低，包括AMP、ADP、IMP、UDP以及UDP-glucose和UDP-GlcNAc等關鍵代謝物。作者進一步發(fā)現(xiàn)，IMP水平與多種細胞周期相關基因的表達呈正相關。這提示ST-YAP1可能處于相對低核苷酸通量、低增殖的代謝狀態(tài)，這與其既往報道的較高分化程度和較低增殖活性相一致。

Graphical abstract of this study.

總體而言，這項研究較系統(tǒng)地界定了兒童室管膜瘤不同分子亞型的代謝異質性：ST-RELA以?；鈮A積累和脂肪酸氧化相關特征為代表，ST-YAP1呈現(xiàn)低核苷酸、低核苷酸糖的代謝狀態(tài)，而PFA與ST-RELA則共享多胺代謝富集這一高侵襲性相關特征。這些發(fā)現(xiàn)一方面深化了對兒童室管膜瘤生物學異質性的理解，另一方面也為后續(xù)圍繞脂肪酸氧化或多胺合成通路開展功能和藥理學研究提供了線索。需要指出的是，受限于兒童室管膜瘤模型資源的可及性，目前尚缺乏公認且穩(wěn)定可用的室管膜瘤細胞系及患者來源細胞模型?；谶@一現(xiàn)實限制，本研究仍存在樣本量有限、缺乏直接功能驗證以及尚不能評估代謝特征與長期生存關系等局限，相關發(fā)現(xiàn)的臨床轉化價值仍有待后續(xù)研究進一步支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/lifemeta/loag010

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