撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

微生物為了生存競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)化出了合成各種復(fù)雜的次級(jí)代謝產(chǎn)物（Secondary Metabolite）的能力，例如青霉菌產(chǎn)生的青霉素，這些次級(jí)代謝產(chǎn)物是天然的藥物寶庫(kù)。這些次級(jí)代謝產(chǎn)物主要從培養(yǎng)的微生物物種中發(fā)現(xiàn)，然而，自然界中 99% 的微生物根本無(wú)法在實(shí)驗(yàn)室中人工培養(yǎng)。

隨著測(cè)序技術(shù)發(fā)展，我們可以輕易讀取環(huán)境中微生物的 DNA，并從中發(fā)現(xiàn)那些負(fù)責(zé)生產(chǎn)小分子的“生物合成基因簇”（biosynthetic gene cluster，BGC），相當(dāng)于找到了微生物體內(nèi)的“化工廠圖紙”。但尷尬的局面出現(xiàn)了——傳統(tǒng)的預(yù)測(cè)工具（例如 antiSMASH、PRISM）主要依賴(lài)“死記硬背”的預(yù)設(shè)化學(xué)反應(yīng)規(guī)則庫(kù)。面對(duì)海洋等極端環(huán)境中那些前所未見(jiàn)的“隱秘 BGC”，由于酶的非典型排列組合和極高的底物容錯(cuò)性，傳統(tǒng)工具直接罷工，難以將基因組序列轉(zhuǎn)化為精確的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

2026 年 4 月 30 日，復(fù)旦大學(xué)微生物組中心趙國(guó)屏/焦娜團(tuán)隊(duì)聯(lián)合同濟(jì)大學(xué)朱瑞新團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所張國(guó)慶團(tuán)隊(duì)（徐挺軍、楊雨薇為論文共同第一作者），在Nature Computational Science期刊發(fā)表了題為：DeepSeMS: revealing the hidden biosynthetic potential of the global ocean microbiome with a large language model 的研究論文。

該研究提出了一個(gè)基于 Transformer 架構(gòu)的生成式人工智能模型——DeepSeMS，可從微生物生物合成基因簇（biosynthetic gene cluster，BGC）直接預(yù)測(cè)次級(jí)代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)從微生物生物合成編碼到候選分子空間的系統(tǒng)轉(zhuǎn)譯。

將 DeepSeMS 應(yīng)用于全球海洋宏基因組，一次性預(yù)測(cè)了超過(guò) 60000 種次級(jí)代謝產(chǎn)物，并揭示了其化學(xué)多樣性、生態(tài)特異性和巨大的生物醫(yī)學(xué)潛力，尤其是作為新型抗生素的潛力。這項(xiàng)研究突顯了深度學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)方法在揭示地球上最大但尚未充分探索的微生物生態(tài)系統(tǒng)中隱藏的生物合成潛力的強(qiáng)大能力。

DeepSeMS：當(dāng)微生物基因遇上大語(yǔ)言模型

為了攻克這個(gè)難題，研究團(tuán)隊(duì)決定引入大語(yǔ)言模型（LLM），從而把“結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)”變成了一個(gè)“語(yǔ)言翻譯”問(wèn)題。

這是一個(gè)基于 Transformer 架構(gòu)的大語(yǔ)言模型——DeepSeMS，能夠從生物合成基因簇（BGC）序列中準(zhǔn)確預(yù)測(cè)次級(jí)代謝產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)（Secondary Metabolite Chemical Structure），其工作原理極其精妙：

1、創(chuàng)造一套跨界的“雙語(yǔ)詞典”，輸入端（生物語(yǔ)言）沒(méi)有使用冗長(zhǎng)復(fù)雜的原始基因堿基序列，而是將其濃縮為具有生化功能的“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域”（Pfam 標(biāo)識(shí)符）。這種表示法既保留了關(guān)鍵的催化信息，又極大提升了計(jì)算效率。輸出端（化學(xué)語(yǔ)言）：采用 SMILES 字符串（一種用 ASCII 字符表示化學(xué)分子結(jié)構(gòu)的國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)）作為輸出格式。

2、特征對(duì)齊的數(shù)據(jù)增強(qiáng)，AI 大模型的訓(xùn)練需要海量數(shù)據(jù)，但目前人類(lèi)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證過(guò)的 BGC-代謝產(chǎn)物配對(duì)數(shù)據(jù)非常有限（僅幾千條）。為此，研究團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了“特征對(duì)齊的 SMILES 枚舉法”。相比于隨機(jī)打亂分子式，這種方法在保留核心化學(xué)骨架不變的前提下，變換外圍基團(tuán)的表達(dá)形式。這不僅讓模型學(xué)會(huì)了化學(xué)語(yǔ)法，還牢牢記住了生物合成的底層邏輯。

3、十倍交叉驗(yàn)證集成，在自然界，同一個(gè)基因簇往往能通過(guò)不同的代謝路徑，生產(chǎn)出多種結(jié)構(gòu)迥異的分子。DeepSeMS 采用了集成學(xué)習(xí)框架，每次預(yù)測(cè)都會(huì)給出多個(gè)候選結(jié)構(gòu)，完美契合了生物系統(tǒng)的真實(shí)復(fù)雜性。

從 BGC 序列預(yù)測(cè)次級(jí)代謝產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)的 DeepSeMS 框架概述

降維打擊：“破譯”96.38% 的未知基因簇

為了檢驗(yàn)這位“跨界翻譯官”的真實(shí)水平，研究團(tuán)隊(duì)拿它和領(lǐng)域內(nèi)的標(biāo)桿工具（antiSMASH7 和 PRISM4）進(jìn)行了一場(chǎng)正面 PK。

第一輪測(cè)試：已知結(jié)構(gòu)的 BGC，DeepSeMS 以絕對(duì)優(yōu)勢(shì)碾壓對(duì)手：

預(yù)測(cè)成功率（算出有效化學(xué)結(jié)構(gòu)）：高達(dá) 97.55%（PRISM4為 88.96%，antiSMASH7 僅為 63.50%）。

結(jié)構(gòu)恢復(fù)率（算出的結(jié)構(gòu)與真實(shí)自然產(chǎn)物完全一致）：達(dá)到了驚人的 41.10%（PRISM4為 8.90%，antiSMASH7 為 0%）。

即使在極度嚴(yán)苛的條件下（測(cè)試數(shù)據(jù)與訓(xùn)練數(shù)據(jù)相似度極低），DeepSeMS 依然保持了相當(dāng)高的準(zhǔn)確率，證明了它不是靠“死記硬背”拿高分，而是真正理解了生物合成的規(guī)律。

第二輪測(cè)試：來(lái)自深海的“隱秘 BGC”，面對(duì) 940 個(gè)完全未知的神秘基因簇，DeepSeMS 大放異彩，成功為其中 906個(gè)（96.38%）生成了合理的化學(xué)結(jié)構(gòu)。相比之下，antiSMASH7 和 PRISM4 的成功率只有 16.91% 和 46.45%。

更令人驚喜的是，DeepSeMS 甚至能根據(jù)基因編碼的酶類(lèi)功能，準(zhǔn)確推斷出產(chǎn)物的碳骨架和糖基化修飾等微觀特征，做到了真正的“懂它所做的，而不僅僅是猜它像誰(shuí)”。

從海水中打撈出 6 萬(wàn)種潛在新藥

海洋覆蓋了地球 71% 的面積，是我們這顆星球上最大、也最未被開(kāi)發(fā)的微生物生態(tài)系統(tǒng)。擁有了 DeepSeMS 這把“金剛鉆”，研究團(tuán)隊(duì)立刻將目光投向了全球海洋微生物組數(shù)據(jù)庫(kù)。

結(jié)果堪稱(chēng)史詩(shī)級(jí)大豐收：通過(guò)一次性分析近 2.7 萬(wàn)個(gè)宏基因組組裝基因組中的 4.5 萬(wàn)多個(gè) BGC，DeepSeMS 預(yù)測(cè)出了60327種獨(dú)特的次級(jí)代謝產(chǎn)物。

對(duì)這些次級(jí)代謝產(chǎn)物的深度分析顯示：

• 極高的新穎性：97% 的預(yù)測(cè)分子與目前已知的天然產(chǎn)物庫(kù)完全不同；69% 預(yù)測(cè)分子的核心化學(xué)骨架是全新的。

• 明顯的地理分布特征：北冰洋擁有的獨(dú)特分子最多，而南大洋的分子多樣性最高。深海、低氧和特定溫度環(huán)境孕育了結(jié)構(gòu)更為奇特的分子。

• 巨大的醫(yī)藥潛力：通過(guò)虛擬篩選，研究團(tuán)隊(duì)從中鎖定了 7554 種含有已知抗生素核心特征（例如 β-內(nèi)酰胺類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)等結(jié)構(gòu)基序）的候選分子！這些分子擁有不同于現(xiàn)有藥物的側(cè)鏈修飾，極有可能成為對(duì)抗多重耐藥菌的新型武器。此外，還發(fā)現(xiàn)了大量與抗壓保護(hù)物質(zhì)（例如 ectoine）相關(guān)的全新分子。

從只能依靠運(yùn)氣在培養(yǎng)皿里“碰運(yùn)氣”，到在電腦前用大模型“算答案”，DeepSeMS 的誕生標(biāo)志著我們?cè)谔剿魈烊划a(chǎn)物未知領(lǐng)域的道路上邁出了一大步。

將生物多樣性轉(zhuǎn)化為化學(xué)多樣性

此外，研究團(tuán)隊(duì)還構(gòu)建了 DeepSeMS 在線平臺(tái)，用戶(hù)可提交 antiSMASH、DeepBGC 等工具生成的 BGC 注釋文件，或輸入 antiSMASH job ID，獲得候選分子結(jié)構(gòu)、預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)、分子性質(zhì)、新穎性評(píng)估及潛在抗生素相關(guān)信息。該平臺(tái)還整合了全球海洋微生物次級(jí)代謝物資源，支持按海域、生態(tài)環(huán)境和 BGC 類(lèi)型進(jìn)行瀏覽、檢索和下載，為后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)提供資源基礎(chǔ)。

總的來(lái)說(shuō)，該研究突顯了深度學(xué)習(xí)驅(qū)動(dòng)方法在揭示地球上最大但尚未充分探索的微生物生態(tài)系統(tǒng)中隱藏的生物合成潛力的強(qiáng)大能力，為從生物多樣性（Biodiversity）到化學(xué)多樣性（Chemical diversity）的系統(tǒng)轉(zhuǎn)譯提供了一種可執(zhí)行的新范式。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43588-026-00983-1