編輯丨王多魚

排版丨水成文

理解冠狀病毒的刺突蛋白（ Spike protein ） 的構(gòu)象變化，對于開發(fā)廣譜療法至關(guān)重要。刺突蛋白的氨基酸殘基 815-825 位點（以 S2′ 位點為中心） ，即 Spike815-825 是冠狀病毒的超廣譜抗原表位，其在融合前構(gòu)象中通常被隱藏， 但在與 ACE2 結(jié)合時（即病毒入侵細胞時）會短暫暴露。因此， 該表位可作為藥物及疫苗設(shè)計的靶點。

2026 年 5 月 6 日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/上海市重大傳染病與生物安全研究院孫曉玉研究員、孫蕾研究員，廣州醫(yī)科大學(xué)王延群教授及復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院謝幼華研究員作為共同通訊作者（包智恒、劉治民、張昭勇為論文共同第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Steric hindrance of antibody binding in an Omicron spike fusion intermediate 的研究論文。

該研究揭示 SARS-CoV-2 入侵細胞瞬間超廣譜靶點Spike815-825 的動態(tài)變化，進一步闡明了奧密克戎變異株的全新逃逸機制，在此基礎(chǔ)上提出了“抗體小型化”策略，可顯著增強對多種奧密克戎亞變體及其他人冠狀病毒的抗病毒活性，為開發(fā)下一代高效、廣譜的抗冠狀病毒藥物指明了新方向。

在這項最新研究中，研究團隊通過整合功能與結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)靶向 Spike815-825 表位的抗體 76E1 能特異性識別一種早期融合中間構(gòu)象，其中該表位呈現(xiàn)為螺旋結(jié)構(gòu)（研究團隊將其稱為S2′-helix）。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2 奧密克戎變異株通過以下機制逃逸靶向該表位的抗體：早期融合中間構(gòu)象中 S2′-helix 位移導(dǎo)致的立體阻礙、S1 結(jié)構(gòu)域與 ACE2 距離受限，以及其更依賴組織蛋白酶介導(dǎo)的進入途徑（該途徑削弱了 76E1 對 S2′ 切割的抑制）。其中 H655Y 突變是逃逸的關(guān)鍵機制。

抗體的大小直接影響其接近 S2′-helix 的能力。重要的是，減小抗體尺寸能夠逆轉(zhuǎn)上述逃逸機制，并顯著增強對奧密克戎變異株及其他人類冠狀病毒（包括 SARS-CoV-1 和 HCoV-229E）的中和活性。

S2'-helix 抗體中和與奧密克戎逃逸機制模式圖

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)確立了靶向 S2′-helix 的抗體小型化策略作為開發(fā)泛冠狀病毒療法的可行路徑，為開發(fā)下一代高效、廣譜的抗冠狀病毒藥物指明了新方向。

總的來說，這項研究通過結(jié)構(gòu)功能分析，闡明了冠狀病毒刺突蛋白的動態(tài)構(gòu)象變化如何影響抗體中和效果，確立了靶向 S2′-helix 的抗體小型化策略是突破奧密克戎等變異株免疫逃逸，開發(fā)下一代高效、廣譜抗冠狀病毒藥物的關(guān)鍵路徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10462-2