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多?？浦鲗?dǎo)臨床肥胖治療，內(nèi)分泌科轉(zhuǎn)向預(yù)防干預(yù)

整理：易艾藍

“在肥胖的研究中，我們沒有目標——到底把體質(zhì)指數(shù)（BMI）降到27kg/m2以下、25kg/m2以下還是24kg/m2以下？現(xiàn)在都沒有研究證據(jù)?！痹?026年4月15-4月18舉行的湘雅糖尿病免疫學(xué)論壇上，北京大學(xué)人民醫(yī)院紀立農(nóng)教授的一席話，點出了當前肥胖治療領(lǐng)域最大的尷尬。

與糖尿病管理已建成“有目標、有柱子、有證據(jù)”的完整體系不同，肥胖治療長期處于“剛剛站起來，還需要牽著走”的初級階段。紀教授形象地比喻：糖尿病我們已經(jīng)蓋好了一座房子——有血糖、血壓、血脂三大支柱，加上心腎保護藥物這第四根柱子，還有明確的控制目標。而肥胖治療，“沒有這樣的房子，也沒有目標”。

2025年1月14日，《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》委員會在《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌學(xué)》上正式發(fā)布了《臨床肥胖的定義和診斷標準》報告，首次系統(tǒng)提出了“臨床肥胖”這一重要概念。

圖1：紀立農(nóng)教授在大會現(xiàn)場

GLP-1RA：從降糖藥到“多器官保護”的證據(jù)積累

在探討新定義之前，紀教授首先梳理了目前已完成的減重藥物改善臨床結(jié)局的研究證據(jù)。他指出，目前大部分具有里程碑意義的研究均來自胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）類藥物，這主要得益于該類藥物的開發(fā)時間較早，且在其各個潛在適應(yīng)癥領(lǐng)域均進行了較為全面的探索。

• 心血管保護：從LEADER到SUSTAIN系列研究，再到SELECT研究，GLP-1 RA類藥物已證實可改善心衰癥狀、減少心血管事件住院。新一代藥物如替爾泊肽的SURPASS系列研究也證實了相似的心臟保護作用。

• 腎臟獲益：主要來自低劑量GLP-1RA的研究證據(jù)，顯示可延緩估算的腎小球濾過率（eGFR）下降速率，減少腎臟復(fù)合終點事件（eGFR下降≥50%、終末期腎病或腎臟死亡）。

• 脂肪肝改善：紀教授在演講中提及一項最新研究發(fā)現(xiàn)——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）對肝臟的作用并非完全通過體重下降介導(dǎo)，而是可直接作用于肝臟的中心管道細胞。這一發(fā)現(xiàn)為理解GLP-1改善脂肪肝的機制提供了新的視角，也很好地詮釋了為何脂肪肝的改善并不完全依賴于體重下降。

• 真實世界證據(jù)：來自美國的一項納入21.5萬GLP-1RA使用者與120萬對照組的大規(guī)模分析顯示，GLP-1RA與多個系統(tǒng)疾病風險降低相關(guān)，涵蓋心血管、腎臟、代謝等多個領(lǐng)域（圖2）。

圖2：GLP-1RA治療與多個疾病風險降低的大規(guī)模真實世界研究

“臨床肥胖”vs“臨床前肥胖”：新定義將如何改變臨床試驗設(shè)計？

在匯報中，紀教授重點介紹了《柳葉刀》委員會提出的肥胖新診斷框架。其核心邏輯是：僅僅BMI升高還不夠，必須加上“脂肪量異常”的證據(jù)。

具體診斷路徑分為兩步：

• 第一步：體重或BMI升高

• 第二步：臨床確認脂肪量異常（可通過人體測量如腰圍、腰臀比、腰高比，或直接測量體脂如生物電阻抗法）

在此基礎(chǔ)上，進一步區(qū)分為：

• 臨床肥胖：BMI/體重升高 + 脂肪量異常 + 存在18個與肥胖直接相關(guān)的疾病之一（圖3）

• 臨床前肥胖：僅有BMI升高和脂肪量異常，但尚未出現(xiàn)上述18種疾病

圖3：臨床肥胖的診斷標準

這18個疾病經(jīng)過嚴格因果關(guān)系梳理，涵蓋全身18個系統(tǒng)，包括：2型糖尿病、高血壓、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性腎病、心力衰竭等（圖4）。

圖4：新肥胖定義對醫(yī)療體系和學(xué)科格局的影響示意圖

紀教授以個人展望的方式，描繪了這一新定義對未來臨床試驗的潛在影響：假設(shè)一個臨床試驗入選標準為：BMI 24-28 kg/m2伴有肥胖相關(guān)疾病（如代謝異常、關(guān)節(jié)疼痛、OSA），或BMI ≥28 kg/m2無需合并癥。在現(xiàn)行框架下，主要療效終點是“體重下降百分比”；而在新框架下，終點應(yīng)改為“臨床肥胖的改善或逆轉(zhuǎn)”，適應(yīng)癥也相應(yīng)變?yōu)椤爸委熍R床肥胖所致的某一種疾病”。

學(xué)科格局或?qū)⒅厮埽簝?nèi)分泌科不再是“唯一主場”

新定義帶來的不僅是臨床試驗設(shè)計的改變，更可能深刻影響學(xué)科布局。

紀教授分析認為，新提出的18個肥胖相關(guān)疾病，大部分并不屬于內(nèi)分泌科的“傳統(tǒng)領(lǐng)地”——它們分布在神經(jīng)內(nèi)科、心血管內(nèi)科、呼吸科（如阻塞性睡眠呼吸暫停）、風濕免疫科（如骨關(guān)節(jié)炎）以及腎內(nèi)科等多個?？啤＿@意味著，未來針對“臨床肥胖”的治療研究將由這些專科主導(dǎo)，相應(yīng)的藥物適應(yīng)癥也將歸入這些學(xué)科的專業(yè)疾病范疇。而內(nèi)分泌科在肥胖管理中的角色，則可能更多地轉(zhuǎn)向“臨床前肥胖”的干預(yù)——即通過體重管理來預(yù)防肥胖向臨床疾病轉(zhuǎn)化。

演講結(jié)尾，紀教授強調(diào)減重新藥并不能解決肥胖癥的所有問題。盡管新藥是重要的治療補充，但絕不能因此分散人們對更廣泛解決方案的注意力——包括從源頭上預(yù)防肥胖、提供社會支持、以及改變催生肥胖的環(huán)境。他指出，肥胖不是個人欲望或生活方式選擇的結(jié)果，而是個體差異、遺傳和社會因素共同作用的疾病，肥胖最終的解決之道，還是要回歸到改變社會環(huán)境、改變那些導(dǎo)致肥胖的不良生活方式上。

專家簡介

紀立農(nóng)教授

北京大學(xué)人民醫(yī)院

• 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、北京大學(xué)糖尿病中心主任、博士生導(dǎo)師、享受國務(wù)院特殊津貼

• 1986年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)。1993-1998年在哈佛大學(xué)Joslin糖尿病中心學(xué)習和工作

• 中國藥促會糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業(yè)委員會主任委員，中國心血管代謝聯(lián)盟共同主席，中國卒中學(xué)會副會長，中國肥胖聯(lián)盟副主席，中華醫(yī)學(xué)會理事，中國預(yù)防學(xué)會常務(wù)理事，中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會常務(wù)理事，北京醫(yī)學(xué)會理事，北京市醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌專業(yè)委員會主任委員，世界衛(wèi)生組織顧問，國際糖尿病聯(lián)盟亞洲西太平洋地區(qū)(IDF-WPR)糖尿病政策組成員，歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD) 全球理事會理事

• 曾任第一屆中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會會長，第二屆中國老年保健研究會內(nèi)分泌與代謝病分會主任委員，第四屆北京市糖尿病專業(yè)委員會主任委員，第六屆中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會主任委員，北京圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)會第一任會長，國際糖尿病聯(lián)盟副主席，國際糖尿病聯(lián)盟西太平洋區(qū)(IDF-WPR)主席

• 擔任中國糖尿病雜志主編，Journal of Diabetes Investigation 執(zhí)行編委，diabetes care, Diabetes Research and Clinical practice,Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊編委。愛思唯爾“中國高被引學(xué)者”(2020-2024年), 入選2022-2025年全球前2%頂尖科學(xué)家榜單，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）杰出榮譽學(xué)者

責任編輯：蕾蕾

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