筆者導(dǎo)讀

近年來，四川大學(xué)華西醫(yī)院多個(gè)團(tuán)隊(duì)深耕醫(yī)學(xué)原始創(chuàng)新，實(shí)力穩(wěn)步躍升。從新冠防控、結(jié)構(gòu)生物學(xué)到腫瘤免疫、精準(zhǔn)診療等領(lǐng)域在Cell、Nature、Science三大國際頂刊密集產(chǎn)出重磅成果，2026 年再迎突破，陸續(xù)在Nature、Cell發(fā)表原創(chuàng)研究，作為國家級(jí)疑難重癥診療中心與生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室依托單位，華西醫(yī)院已完成基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化雙線領(lǐng)跑，是中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與高質(zhì)量發(fā)展的核心標(biāo)桿。（小編梳理了華西醫(yī)院的過往研究放在文末參考文獻(xiàn)列表里供大家查閱，歡迎評(píng)論區(qū)補(bǔ)充！）

2020 年，四川大學(xué)華西醫(yī)院在Cell上構(gòu)建新冠肺炎 CT 人工智能診斷系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)診斷、定量評(píng)估和預(yù)后預(yù)測；同年在Nature上報(bào)道靶向 SARS-CoV-2 RBD 的重組蛋白疫苗，證明其可誘導(dǎo)保護(hù)性免疫反應(yīng)。2021 年，團(tuán)隊(duì)在Cell上解析 DRD1-Gs 信號(hào)復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示多巴胺受體配體識(shí)別與別構(gòu)調(diào)控機(jī)制；同年在Science上發(fā)現(xiàn)具有體內(nèi)抗病毒活性的 SARS-CoV-2 Mpro 抑制劑；并在Nature上解析全長四膜蟲核酶冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，推動(dòng) RNA 催化機(jī)制研究。2023 年，在Science上建立鈀催化 SN2 糖基化反應(yīng)新策略；并先后在Nature和Cell上解析 TAAR1 的配體識(shí)別、G 蛋白偶聯(lián)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，為精神疾病藥物設(shè)計(jì)提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2025 年，在Nature上揭示 FBP1 控制衰老 MASH 肝細(xì)胞向肝癌演化的機(jī)制；在Science上解析天然 RNA 多價(jià)性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)；并在 Nature 上發(fā)現(xiàn)鳥類胰高血糖素受體組成型激活是其高血糖適應(yīng)的重要分子原因；在Cell上提出靶向 TFAP2β 凝聚體抑制食管鱗癌發(fā)展的新策略。2026 年開年，在Nature上揭示致幻劑通過 5-HT2A 受體介導(dǎo)的 Gi 信號(hào)發(fā)揮作用；并參與Nature多中心研究，報(bào)道 OTOF 相關(guān)耳聾基因治療 2.5 年隨訪結(jié)果。

總體來看，研究覆蓋了感染病與疫苗、腫瘤發(fā)生發(fā)展、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、精神神經(jīng)藥理、RNA 生物學(xué)、代謝疾病、人工智能醫(yī)學(xué)和基因治療等多個(gè)方向，呈現(xiàn)出四川大學(xué)華西醫(yī)院從臨床問題出發(fā)，持續(xù)向基礎(chǔ)機(jī)制、技術(shù)平臺(tái)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用延伸的科研布局。其共同特點(diǎn)在于：一方面依托大型綜合醫(yī)院的臨床資源，回應(yīng)重大疾病診療需求；另一方面借助冷凍電鏡、多組學(xué)、人工智能、結(jié)構(gòu)藥理學(xué)、藥物化學(xué)和基因治療等前沿技術(shù)，將醫(yī)學(xué)問題不斷推進(jìn)到分子機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)化層面。

在上述持續(xù)高產(chǎn)的研究版圖中，腫瘤免疫治療抵抗的機(jī)制探索始終是一條重要主線。特別是小細(xì)胞肺癌（SCLC），像一個(gè)「堅(jiān)不可摧的堡壘」— 明明突變負(fù)荷高、理論上應(yīng)被免疫系統(tǒng)識(shí)別，卻對(duì) PD-1/PD-L1 抑制劑響應(yīng)率極低，患者中位生存期僅延長約 2 個(gè)月。長期以來的解釋多聚焦于免疫細(xì)胞自身的「功能耗竭」，卻鮮有人問：免疫細(xì)胞是否壓根就進(jìn)不去？今天上線的這篇Cell正好解答了這一問題。華西醫(yī)院陳崇、劉玉團(tuán)隊(duì)的研究給出了一個(gè)令人耳目一新的答案：SCLC 不是免疫失活，而是被一道血腦屏障樣（BBB-like）的「血管門」 物理性拒之門外。

2026 年 5 月 7 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院/生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室陳崇、劉玉、納飛飛、張衍團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院王漫麗團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表研究論文 「A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers」 ，為小細(xì)胞肺癌（SCLC）等神經(jīng)內(nèi)分泌癌的免疫治療困境提供了全新解釋 [1]。研究發(fā)現(xiàn)，這類腫瘤并非單純因?yàn)槊庖呒?xì)胞活性不足而抵抗治療，而是通過形成血腦屏障樣的「血管門」，將殺傷性 T 細(xì)胞阻隔在腫瘤之外。進(jìn)一步研究顯示，這一結(jié)構(gòu)由腫瘤細(xì)胞通過 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號(hào)軸主動(dòng)誘導(dǎo)形成；靶向 IGF1R 的小分子抑制劑 OSI-906 可削弱該屏障，促進(jìn) CD8? T 細(xì)胞浸潤，并顯著增強(qiáng)抗 PD-1 治療效果。該機(jī)制在食管、胰腺、前列腺等多種神經(jīng)內(nèi)分泌癌中具有一定保守性，為攻克「免疫冷腫瘤」提供了新的聯(lián)合治療思路。（小編邀請(qǐng)陳崇教授課題組撰寫了一篇詳細(xì)的新聞稿解讀，放在本期的第三條，歡迎大家點(diǎn)擊閱讀）

圖 1：文章來源（圖源：[1]）

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是免疫治療響應(yīng)較差的實(shí)體瘤之一。盡管其突變負(fù)荷較高，理論上更容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，但實(shí)際腫瘤組織中 T 細(xì)胞浸潤卻十分有限。本研究的重要發(fā)現(xiàn)是：SCLC 的腫瘤血管并非傳統(tǒng)意義上的「滲漏血管」，而是被重塑為一種類似血腦屏障的血管結(jié)構(gòu)，即「血管門（BVG）」。電鏡與免疫熒光結(jié)果顯示，BVG 血管具有增厚的基底膜、密集的內(nèi)皮緊密連接，并被周細(xì)胞緊密包裹，從而在物理層面形成一道進(jìn)入障礙。

那么，這道「血管門」從何而來？研究者進(jìn)一步揭示了 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號(hào)軸的作用：SCLC 主轉(zhuǎn)錄因子 ASCL1 上調(diào)分泌蛋白 IGFBP5，后者激活內(nèi)皮細(xì)胞 IGF1 受體，驅(qū)動(dòng)基底膜合成和緊密連接形成。敲除 Igfbp5 或使用 IGF1R 抑制劑 OSI-906 后，BVG 結(jié)構(gòu)隨之松動(dòng)，表現(xiàn)為基底膜變薄、周細(xì)胞包裹減少，CD8? T 細(xì)胞得以進(jìn)入瘤內(nèi)。值得注意的是，OSI-906 單藥對(duì)腫瘤抑制有限，但與抗 PD-1 聯(lián)用后可顯著控制腫瘤進(jìn)展。這一發(fā)現(xiàn)把 SCLC 免疫逃逸的解釋，從單純的免疫抑制拓展到血管屏障層面，也為神經(jīng)內(nèi)分泌癌的聯(lián)合免疫治療提供了「先打開通路、再激活免疫」的新策略。

圖 2 SCLC 腫瘤細(xì)胞通過 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 軸誘導(dǎo) BVG（圖源：[1]）

研究局限性

需要指出的是，本研究的主要機(jī)制證據(jù)來自小鼠異位移植模型和體外體系，雖有人源腫瘤樣本驗(yàn)證，仍需在自發(fā) SCLC 或患者來源異種移植（PDX）模型中進(jìn)一步確認(rèn)。同時(shí)，ASCL1? SCLC 僅代表經(jīng)典亞型，SCLC-I 等亞型本身缺乏 BVG 且免疫治療反應(yīng)相對(duì)較好，提示該機(jī)制并不適用于所有患者。OSI-906 聯(lián)合抗 PD-1 在小鼠中效果明確，但人體劑量、給藥時(shí)序及長期安全性仍有待臨床驗(yàn)證。

對(duì)本土實(shí)驗(yàn)室的啟示

中國是 SCLC 高發(fā)國家，但目前 SCLC 免疫治療基礎(chǔ)研究仍在很大程度上依賴歐美建立的小鼠 GEMM 模型和細(xì)胞系。對(duì)國內(nèi)實(shí)驗(yàn)室而言，本研究的啟示不僅在于發(fā)現(xiàn)新機(jī)制，也在于模型與轉(zhuǎn)化路徑。華西團(tuán)隊(duì)依托自主構(gòu)建的 GEOMM 平臺(tái)，從中國患者樣本出發(fā)建立更貼近人類疾病特征的模型，值得借鑒。同時(shí)，OSI-906 的再定位提示：對(duì)既往療效有限的藥物，可重新從「改變腫瘤微環(huán)境」而非「直接殺瘤」的角度評(píng)估其聯(lián)合價(jià)值。未來，國內(nèi)豐富的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤樣本也有望支持更多「血管免疫學(xué)」方向探索。

結(jié)語

總體而言，本項(xiàng)研究揭示了小細(xì)胞肺癌等神經(jīng)內(nèi)分泌癌可通過 ASCL1-IGFBP5-IGF1R 信號(hào)軸誘導(dǎo)形成血腦屏障樣「血管門」，從而物理性限制 T 細(xì)胞浸潤，并削弱免疫治療效果。在此基礎(chǔ)上，IGF1R 抑制劑聯(lián)合抗 PD-1 的策略在動(dòng)物模型中顯示出明顯增效作用，為攻克這類「免疫冷腫瘤」提供了新的研究方向。該研究由華西醫(yī)院陳崇、劉玉團(tuán)隊(duì)與成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院王漫麗、華西醫(yī)院納飛飛和張衍等合作完成，共同第一作者為王怡勻、鐘艾伶和王博。該團(tuán)隊(duì)長期深耕腫瘤免疫治療耐藥機(jī)制與精準(zhǔn)模型構(gòu)建，并在Nature、Cancer Cell等期刊持續(xù)發(fā)表重要成果。此次Cell論文進(jìn)一步體現(xiàn)了華西醫(yī)院生物治療全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化融合方面的創(chuàng)新能力。

參考文獻(xiàn)

[1] Wang, Y., Zhong, A., Wang, B. et al. A blood-brain barrier-like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers. Cell (2026).

[2]Jiang, L., Cheng, X., Lv, J. et al. Multicentre gene therapy for OTOF-related deafness followed up to 2.5 years. Nature (2026).

[3]Xu, Z., Wang, H., Yu, J. et al. Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling. Nature 651, 829–837 (2026).

[4]Zhang, C., Xiang, X., Liu, J. et al. Constitutively active glucagon receptor drives high blood glucose in birds. Nature 641, 1287–1297 (2025).

[5]Deng, Z., Pu, L., Deng, K. et al. Targeting TFAP2β condensation suppresses the development of esophageal squamous cell carcinoma. Cell 189, 887–905.e25 (2026).

[6]Wang, L., Xie, J., Gong, T. et al. Cryo-EM reveals mechanisms of natural RNA multivalency. Science 388, 545–550 (2025).

[7]Gu, L., Zhu, Y., Nandi, S.P. et al. FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes. Nature 637, 461–469 (2025).

[8]Deng, L.-F., Wang, Y., Xu, S. et al. Palladium catalysis enables cross-coupling-like SN2-glycosylation of phenols. Science 382, 928–935 (2023).

[9]Shang, P., Rong, N., Jiang, J.-J. et al. Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design. Cell 186, 5347–5362.e24 (2023).

[10]Xu, Z., Guo, L., Yu, J. et al. Ligand recognition and G-protein coupling of trace amine receptor TAAR1. Nature 624, 672–681 (2023).

[11]Su, Z., Zhang, K., Kappel, K. et al. Cryo-EM structures of full-length Tetrahymena ribozyme at 3.1 ? resolution. Nature 596, 603–607 (2021).

[12]Qiao, J., Li, Y.-S., Zeng, R. et al. SARS-CoV-2 Mpro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model. Science 371, 1374–1378 (2021).

[13]Xiao, P., Yan, W., Gou, L. et al. Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes. Cell 184, 943–956.e18 (2021).

[14]Yang, J., Wang, W., Chen, Z. et al. A vaccine targeting the RBD of the S protein of SARS-CoV-2 induces protective immunity. Nature 586, 572–577 (2020).

[15]Zhang, K., Liu, X., Shen, J. et al. Clinically Applicable AI System for Accurate Diagnosis, Quantitative Measurements, and Prognosis of COVID-19 Pneumonia Using Computed Tomography. Cell 181, 1423–1433.e11 (2020).

[16]Yi, Y., Wang, F., Zhang, H. et al. Small-molecule inhibition of YTHDC1 as a strategy against acute myeloid leukemia in mouse models. Science Translational Medicine 18, eadu3137 (2026).

[17]Wang, C., Shao, J., He, Y. et al. Data-driven risk stratification and precision management of pulmonary nodules detected on chest computed tomography. Nature Medicine 30, 3184–3195 (2024).

[18]Wang, X., Luo, Y., He, S. et al. Age-, sex- and proximal–distal-resolved multi-omics identifies regulators of intestinal aging in non-human primates. Nature Aging 4, 414–433 (2024).

[19]Na, F., Pan, X., Chen, J. et al. KMT2C deficiency promotes small cell lung cancer metastasis through DNMT3A-mediated epigenetic reprogramming. Nature Cancer 3, 753–767 (2022).

[20]Tong, H., Jiang, Z., Song, L. et al. Dual impacts of serine/glycine-free diet in enhancing antitumor immunity and promoting evasion via PD-L1 lactylation. Cell Metabolism 36, 2493–2510.e9 (2024).

[21]Liu, X., Song, J., Zhang, H. et al. Immune checkpoint HLA-E:CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance. Cancer Cell 41, 272–287.e9 (2023).

我們長期為科研用戶提供前沿資訊、實(shí)驗(yàn)方法、選品推薦等服務(wù)，并且組建了 70 多個(gè)不同領(lǐng)域的專業(yè)交流群，覆蓋PCR、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、蛋白研究、神經(jīng)科學(xué)、腫瘤免疫、基因編輯、外泌體、類器官等領(lǐng)域，定期分享實(shí)驗(yàn)干貨、文獻(xiàn)解讀等活動(dòng)。

添加實(shí)驗(yàn)菌企微，回復(fù)【】中的序號(hào)，即可領(lǐng)取對(duì)應(yīng)的資料包哦～

【2401】論文寫作干貨資料（100 頁）

【2402】國內(nèi)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法匯總（60 頁）

【2403】2024 最新最全影響因子（20000+ 期刊目錄）

【2404】免疫學(xué)信號(hào)通路手冊(cè)

【2405】PCR 實(shí)驗(yàn) protocol 匯總

【2406】免疫熒光實(shí)驗(yàn) protocol 合集

【2407】細(xì)胞培養(yǎng)手冊(cè)

【2408】蛋白純化實(shí)驗(yàn)手冊(cè)

【2501】染色體分析方法匯總

【2502】國自然中標(biāo)標(biāo)書模板

【2503】WB 實(shí)驗(yàn)詳解及常見問題解答

【2504】DeepSeek 論文寫作常用口令

【2505】中國科學(xué)院期刊分區(qū)表（2025 年最新版）

【2506】期刊影響因子（2025 年最新版）

【2507】130 種實(shí)驗(yàn)室常用試劑配制方法（附全套資料）

【2508】常見信號(hào)通路

【2509】限制性核酸內(nèi)切酶大全