時至今日，我們終于在HIV疫苗門前敲開了一條縫隙。

從1987年第一次人體臨床試驗，疫苗被用來預(yù)防艾滋病（HIV）的感染，科學(xué)家們便踏上了艾滋病人體疫苗的漫漫征途。

“目前在研的任何一種候選疫苗都不可能成功。”人類免疫缺陷病毒研究專家羅納德·德羅齊埃于2008年4月的美國國立衛(wèi)生研究院發(fā)表了如此心灰意冷的判斷。距離那次會議已經(jīng)16年了，全球HIV患者群體也日益龐大。

聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署曾經(jīng)發(fā)文指出，2022年全球有3900萬艾滋病感染者；新增130萬艾滋病病毒感染者；63萬人死于艾滋病相關(guān)疾病。

對于這個人類一生之?dāng)硜碚f，其作為逆轉(zhuǎn)錄病毒，能直接進入遺傳編碼并與之融合，一旦進入細胞就會永久存在。狡猾的是，它會首先攻擊重要的輔助T細胞，造成免疫系統(tǒng)識別障礙，繁殖以后免疫系統(tǒng)失效。

兼之近乎無限的變異可能、不直接攻擊某一器官的特征、沒有合適的動物模型等種種因素，使得HIV疫苗研發(fā)宛若“在沒有指南針的情況下飛行”。

同為RNA病毒，新冠疫苗僅用不到一年時間就成功問世，而HIV疫苗歷經(jīng)40余年，耗費千億美元卻無功而返?！犊茖W(xué)》雜志在2015年便指出，花在尋找針對該病毒的疫苗上的錢，比歷史上任何疫苗都多，僅美國國立衛(wèi)生研究院每年就投入近5億美元（約合人民幣36億元），用于艾滋病毒的疫苗研究，但想要生產(chǎn)出一種有效的艾滋病疫苗，依然是一個遙遠的夢想。

“時至今日，我們終于在HIV疫苗門前敲開了一條縫隙?！泵绹槭〈髮W(xué)醫(yī)學(xué)院終身名譽教授盧山向億歐大健康誠懇說到。HIV疫苗研發(fā)為何屢戰(zhàn)屢?。课覀冸xHIV疫苗還有多遠？億歐大健康為其做了專訪，試圖探尋HIV疫苗的攻堅之路。

撬開HIV疫苗緊閉的大門

從最初的重組亞單位疫苗、HIV病毒樣載體疫苗、RNA疫苗，DNA疫苗到早期各種聯(lián)合免疫，已經(jīng)進行過臨床試驗的HIV疫苗有200多個，僅有一次使用病毒載體聯(lián)合蛋白質(zhì)疫苗2008年在泰國臨床試驗表現(xiàn)出一定效果，但此后在南非的跟蹤試驗未能重復(fù)這一結(jié)果。

一種理想的疫苗應(yīng)該能夠完全阻止病毒感染或殺滅已感染的病毒，然而在HIV領(lǐng)域達到這一目標卻難上加難。強生的HIV疫苗Mosacio，使用來自各種HIV-1亞型的基因創(chuàng)建免疫原，并且，在注射方案中還添加二價可溶性蛋白，最終卻因3期臨床的失敗于2023年黯然退場。

在HIV疫苗研發(fā)中，無數(shù)科研學(xué)者、企業(yè)穿越漫長的黑暗隧道，卻只能看見一道堵得嚴絲合縫的大門。

讓人們在HIV疫苗研發(fā)的黑暗隧道中，依稀看到曙光的是最近一項研究結(jié)果。

盧山教授團隊近日在國際生物頂級學(xué)術(shù)期刊公布了他們研究開發(fā)的艾滋疫苗在人體實驗取得多個重大進展，研究結(jié)果發(fā)表在柳葉刀子刊Lancet HIV 上。

這項研究名為HVTN 124，是一項隨機、I期、安慰劑對照、雙盲研究，包括18—50歲低感染風(fēng)險且HIV血清陰性的參與者。參與者在美國的六個臨床地點入組，并被隨機分配到安慰劑組或兩個疫苗組之一（即“初免—加強”或“共同給藥”）。

他們的PDPHV疫苗由五個DNA質(zhì)粒和四個重組蛋白成分組成，可對全世界HIV所有16種主要亞型和重組形式達到95％以上的覆蓋。

在2018年4月19日至2019年2月13日期間，共有60名參與者入組。志愿者在完成歷時8個月的接種后，又跟蹤了一年以確定免疫效果和安全性。結(jié)果顯示，和過往各種艾滋疫苗人體試驗結(jié)果相比，盧山教授團隊艾滋疫苗在HVTN124取得的各項免疫指標均超過既往人體試驗的結(jié)果，免疫反應(yīng)效價高且廣譜，第一次實現(xiàn)一個艾滋疫苗能同時誘導(dǎo)多種功能性抗體免疫和細胞免疫反應(yīng)。

更重要的是在具有保護意義的特殊免疫指標上也取得前所未有的高反應(yīng)，這個疫苗在人體試驗中并且展現(xiàn)出良好的安全性和持久的免疫效果。

鑒于此項研究的重要性，Lancet HIV特別邀請了法國國家生命研究院前院長Yves Levy撰寫了一篇評論，強調(diào)了盧教授團隊疫苗設(shè)計對未來疫苗學(xué)發(fā)展的重要啟示。

多價DNA+蛋白HIV疫苗，HIV疫苗的創(chuàng)新之路

無數(shù)HIV疫苗的研制失敗經(jīng)驗，向人們昭示了：鑒于艾滋病毒的復(fù)雜性，在誘導(dǎo)HIV中和抗體產(chǎn)生的同時，還需要有效地刺激多種免疫保護機制包括細胞免疫，這對研發(fā)HIV疫苗至關(guān)重要。

盧山教授作為核酸疫苗（包括DNA和RNA）領(lǐng)域的奠基人之一， 于1996年建立世界上首個核酸研究室，并創(chuàng)建推廣序貫疫苗理論，在全球新冠疫苗使用中被證實其巨大價值。長達20余年的美國board certified內(nèi)科臨床醫(yī)生，使得他對于HIV疫苗有深入且獨到的思考。

“聯(lián)合免疫是科學(xué)的進展，我們在研究過程中發(fā)現(xiàn)，先給DNA再給蛋白質(zhì)，比單純一種疫苗技術(shù)要好很多?！彼赋?，當(dāng)下學(xué)術(shù)界對于序貫免疫的聯(lián)合疫苗概念已無爭論。

HIV疫苗的研發(fā)一直有諸多難點，比如艾滋病病毒毒株序列的高度變異性；病毒關(guān)鍵抗原會形成高度糖基化，從而將其抗原表位隱匿起來等。盧教授團隊針對其中公認的兩個關(guān)鍵技術(shù)挑戰(zhàn)取得了實質(zhì)性的進展：一是Env抗原的低免疫原性；二是高突變率的HlV-1 Env抗原。

PDPHV疫苗以DNA結(jié)合蛋白序貫的免疫方式，誘導(dǎo)高滴度和高質(zhì)量免疫應(yīng)答，用來遞送全新的疫苗抗原設(shè)計破局HIV疫苗研發(fā)難點。

他們采用的技術(shù)路徑是首先編碼HIV包膜蛋白抗原的DNA疫苗激活抗原特異性B細胞反應(yīng)，同時DNA初免可以保持病毒抗原的原始結(jié)構(gòu)，以誘導(dǎo)高質(zhì)量的保護抗體，然后用對應(yīng)的重組HIV包膜蛋白刺激放大這些B細胞，從而產(chǎn)生大量針對艾滋包膜蛋白特異性抗體，這種免疫方式也可以維持長期的高滴度抗體水平。

同時他們的Env抗原設(shè)計具有廣譜特性?！?strong>我們團隊花了10年的時間，分析了60—80個病毒抗原，最終選擇了四種，構(gòu)建表達不同的Env gp120（A、B、C和AE型）的DNA疫苗，和一種表達gag p55（C型）的DNA疫苗。”盧山教授指出，挑選的這四個亞型包膜蛋白抗原在病毒基因變異上可以覆蓋16種HIV亞型。然后，用與之對應(yīng)的GLA-SE佐劑重組gp120蛋白疫苗作為加強免疫。

效果顯而易見。PDPHV疫苗在HVTN124試驗的志愿者體內(nèi)誘導(dǎo)出能識別非常廣譜的多種抗體和細胞免疫反應(yīng)，成為多年來免疫效果最好的一個艾滋疫苗。

隨后盧山教授團隊在另一個國際科學(xué)期刊Nature Communications上報道從接受他們的PDPHV疫苗的志愿者體內(nèi)分離出一株針對艾滋病毒和人體宿主CD4+T細胞結(jié)合位點（CD4bs）的單克隆抗體。這個抗體具有阻斷多種亞型艾滋病毒的中和功能，包括一些較難中和的Tier2病毒。

要知道，通過疫苗在正常人體中誘導(dǎo)出CD4bs特異且能中和Tier2病毒的抗體，是整個艾滋疫苗領(lǐng)域幾十年來的核心夢想，尤其近年來美國NIH花了重金，把誘導(dǎo)這類抗體當(dāng)作艾滋疫苗研發(fā)的重點，好幾個著名團隊在花了好幾年時間后，在人體試驗一直未能取得實質(zhì)性進展。

歸根結(jié)底，調(diào)動免疫系統(tǒng)基本應(yīng)答機制是最有效的方法，喚醒足夠的抗原特異性的T細胞和B細胞，尤其是擔(dān)負不同任務(wù)的免疫反應(yīng)。“這很像兩軍對陣，與其靠bnAb（廣譜中和抗體）單打獨斗，不如靠千軍萬馬，要有包括結(jié)合抗體，ADCC抗體等各種功能的抗體，也要有高T細胞反應(yīng)?！北R山教授分析道。

正如許多突破一樣，這種表面上的一鳴驚人其實是數(shù)十年之功，在他看來，科研要返璞歸真，做最艱苦的事情，做深入的科研，把原始挑戰(zhàn)搞得清清楚楚，再往前推動。

“我們?nèi)栽诶^續(xù)前行努力，艾滋病疫苗還有很多工作可做，但現(xiàn)在我們可以說絕非毫無希望?！北R山教授鄭重說道。在抗擊HIV的征途上，成功失敗極難預(yù)料，但往前走，原來緊閉的大門就有可能被一點點的打開。