局部進(jìn)展期直腸癌治療在過(guò)往二十年間取得顯著成就，但它仍面臨多重挑戰(zhàn)，如局部復(fù)發(fā)率明顯降低，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率依然居高不下。隨著外科手術(shù)技術(shù)的精進(jìn)及對(duì)腫瘤分子特性的深入研究，新的治療策略不斷涌現(xiàn)。研究者著力于提升局部控制效果，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，在PRECAM研究中，研究者設(shè)計(jì)了單中心的II期臨床試驗(yàn)（NCT05216653），該研究探討了新輔助短程放療后，恩沃利單抗聯(lián)合CAPEOX（卡培他濱和奧沙利鉑）在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的局部進(jìn)展期直腸癌患者中的療效和安全性，旨在探索局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）的新的治療模式和標(biāo)準(zhǔn)。本研究由戴勝教授團(tuán)隊(duì)完成，題為“Efficacy and Safety of Neoadjuvant Short-Course Radiotherapy Combined with CAPEOX Plus Envafolimab in Patients with Microsatellite Stable Locally Advanced Rectal Cancer: The PRECAM Study”[1]。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

戴勝

• 腫瘤學(xué)博士、博士研究生導(dǎo)師

  職務(wù)

• 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院醫(yī)務(wù)科 主任

  學(xué)術(shù)兼職

• 中國(guó)人體健康科技促進(jìn)會(huì)腸息肉防治專(zhuān)委會(huì)副主任委員兼秘書(shū)長(zhǎng)

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸外科醫(yī)師分會(huì)結(jié)直腸外科手術(shù)并發(fā)癥學(xué)組副組長(zhǎng)

• 中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸外科醫(yī)師分會(huì)“單孔-減孔”專(zhuān)家工作組委員

• 中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)化專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• 浙江省醫(yī)院協(xié)會(huì)患者安全管理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員

• 浙江省醫(yī)院協(xié)會(huì)醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)化專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)機(jī)器人外科專(zhuān)委會(huì)常委兼總干事

• 浙江省醫(yī)院協(xié)會(huì)理事

• 浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤MDT專(zhuān)委會(huì)委員

• 浙江省抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青委會(huì)副主任委員

• 中國(guó)NOSES聯(lián)盟浙江分會(huì)秘書(shū)兼青委會(huì)副理事長(zhǎng)

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)委會(huì)腹腔鏡專(zhuān)業(yè)學(xué)組委員

• 中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)腫瘤防治分會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)中西醫(yī)整合腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青年委員

• 浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肛腸病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員兼秘書(shū)

研究背景

結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三常見(jiàn)的癌癥，2018年有180萬(wàn)左右的新病例和約80萬(wàn)死亡病例[2]。早期局部CRC的5年生存率超過(guò)90%，而晚期，尤其是轉(zhuǎn)移性CRC（mCRC）的5年生存率僅為14%[3]。傳統(tǒng)的新輔助放化療在局部進(jìn)展期直腸癌（LARC）中的病理完全緩解（pCR）率約為15%至30%。免疫治療對(duì)于錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）直腸癌患者效果顯著[4]。然而直腸癌患者中，約95%以上為MSS/pMMR。對(duì)于這部分患者，單用免疫治療的療效甚微。因此，尋找有效的治療方法對(duì)于改善直腸癌的管理至關(guān)重要。PRECAM研究探討了新輔助短程放療后，恩沃利單抗聯(lián)合CAPEOX（卡培他濱和奧沙利鉑）在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的局部進(jìn)展期直腸癌患者中的療效和安全性，初見(jiàn)成效。

圖1. ASCO現(xiàn)場(chǎng)Poster照片

研究設(shè)計(jì)

PRECAM研究是一項(xiàng)前瞻性單中心II期臨床試驗(yàn)，在2022年4月至12月期間，共有34名患者入組，其中32名患者完成了研究。入組標(biāo)準(zhǔn)包括年齡≥18歲、腫瘤距離肛門(mén)≤12cm、直腸腺癌、ECOG體能狀態(tài)0~1、臨床分期為cT2 N+、cT3/T4a N+、pMMR或MSS。主要終點(diǎn)為pCR，次要終點(diǎn)包括腫瘤退縮分級(jí)（TRG）、總生存期（OS）、無(wú)病生存期（DFS）、毒性和生活質(zhì)量（QoL）和安全性。

研究發(fā)現(xiàn)

結(jié)果顯示，32名接受手術(shù)的患者中，20名患者達(dá)到了TRG 0，5名患者為T(mén)RG 1，6名患者為T(mén)RG 2，1名患者為T(mén)RG 3，病理完全緩解率為62.5%（20/32）（圖2）。此外，65.6%（21/32）的患者達(dá)到了新輔助直腸（NAR）評(píng)分低于8，表明治療反應(yīng)良好（圖3）。

圖2.不同腫瘤退縮等級(jí)（TRG）的患者分布

圖3.患者新輔助直腸（NAR）評(píng)分分布

常見(jiàn)的不良事件包括里急后重（78.1%）、腹瀉（62.5%）和白細(xì)胞減少（40.6%），其中有兩例3級(jí)不良事件。所有32例患者均進(jìn)行了手術(shù)，觀(guān)察到的手術(shù)并發(fā)癥輕微。在最長(zhǎng)20個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，沒(méi)有報(bào)告復(fù)發(fā)或死亡病例。

新輔助短程放療后，恩沃利單抗聯(lián)合CAPEOX在MSS LARC患者中顯示出較高的pCR率，并且不良反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥可控。短程放療后恩沃利單抗聯(lián)合化療的新輔助治療模式有助于提升MSS/pMMR局部進(jìn)展期直腸癌患者的免疫治療敏感性，具有良好的療效和安全性。

臨床意義

該研究表明，新輔助短程放療后，恩沃利單抗聯(lián)合CAPEOX在MSS LARC患者中顯示出較高的pCR率，并且不良反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥可控，表明這種組合療法是安全的，有望成為MSS LARC新輔助治療的新方案，并正在通過(guò)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證該方案的可靠性。

討論與展望

2023年CSCO指南中提到：對(duì)于 pMMR/MSS 的患者，目前已有數(shù)個(gè)Ⅱ期研究提示：新輔助放化療聯(lián)合免疫治療可以獲得更高的病理學(xué)完全緩解。因此，對(duì)于有腫瘤退縮或器官保留需求的患者，可在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）的討論后采用新輔助放化療聯(lián)合免疫治療的方案或者參加類(lèi)似的臨床試驗(yàn)[5]。戴勝教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于結(jié)直腸癌耐藥分子機(jī)制及免疫治療策略及機(jī)制等方面的研究，尤其強(qiáng)調(diào)了新輔助放化療聯(lián)合免疫治療在提高治療效果方面的潛力。2023年的ASCO-GI披露了階段數(shù)據(jù)：。

本次ASCO會(huì)議戴勝教授團(tuán)隊(duì)披露了最新階段數(shù)據(jù)，該研究通過(guò)實(shí)際臨床數(shù)據(jù)展示了新輔助短程放療后，恩沃利單抗聯(lián)合CAPEOX的治療模式在MSS LARC患者中顯示出較高的pCR率，且不增加顯著不良反應(yīng)，具有良好的治療效果和安全性。這一發(fā)現(xiàn)不僅為MSS LARC患者提供了新的治療方案，還可能通過(guò)進(jìn)一步的研究獲得更高級(jí)別的證據(jù)補(bǔ)充現(xiàn)有指南。未來(lái)的指南可能會(huì)更加傾向于推薦新輔助短程放化療聯(lián)合免疫治療，尤其是在局部進(jìn)展期直腸癌患者中的應(yīng)用，以期提高治愈率和患者生存。

僅供醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士閱讀

作者：JLX；

審校：高加索，張莉娟，顏愛(ài)竹；

美編：孫弋雯；

參考文獻(xiàn)：

[1] Fei Wang, Yanbin Shen, Liming Shi, et al. Preoperative Short-course Radiation followed by Envafolimab plus CAPEOX for MSS Locally Advanced Rectal Adenocarcinoma (PRECAM): An Open Label, Prospective, Single Arm Clinical Trial. 2023 ASCO GI. Abstract 134.

[2] Wang F, Cheng H, Zhang X, Shan L, Bai B, Chen K, Lou F, Cao S, Wang H, Dai S. Comparative genomic signatures in young and old Chinese patients with colorectal cancer. Cancer Med. 2021 Jul;10(13):4375-4386. doi: 10.1002/cam4.3987 Epub 2021 May 26. PMID: 34041865; PMCID: PMC8267122.

[3] Zhao N, Lai C, Wang Y, Dai S, Gu H. Understanding the role of DNA methylation in colorectal cancer: Mechanisms, detection, and clinical significance. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2024 May;1879(3):189096. doi: 10.1016/j.bbcan.2024.189096. Epub 2024 Mar 17. PMID: 38499079.

[4] CReST Collaborative Group. Colorectal Endoscopic Stenting Trial (CReST) for obstructing left-sided colorectal cancer: randomized clinical trial. Br J Surg. 2022 Oct 14;109(11):1073-1080. doi: 10.1093/bjs/znac141. PMID: 35986684.

[5] 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政司, 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì). 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2023版)[J]. 中華胃腸外科雜志, 2023, 26(6): 505-528. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20230525-00182.

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀(guān)點(diǎn)

編輯 | 朱慧雅