來(lái)源：一個(gè)生物狗的科普小園
作者：Y博

上篇 | 進(jìn)口原研藥退場(chǎng)？
那醫(yī)保選的仿制藥到底是什么？

仿制藥是否可靠，有效性安全性是否真的能和原研藥比肩，不時(shí)引起很多人焦慮。尤其是隨著國(guó)內(nèi)醫(yī)保集采等醫(yī)保改革措施的深入，國(guó)內(nèi)不少人在近幾年可能會(huì)遇到從一種藥包括原研在內(nèi)多個(gè)品牌自己選，到只能開(kāi)到某個(gè)仿制藥的轉(zhuǎn)變。這種突然到來(lái)的改變，更容易引發(fā)猜測(cè)、懷疑。

我們今天就來(lái)聊聊仿制藥到底是什么。

1. 仿制藥是什么藥？

說(shuō)到仿制藥，很多人都會(huì)將它與原研藥對(duì)比。這很合理，因?yàn)榉轮扑幾鳛橐粋�(gè)概念，本身就是針對(duì)原研藥而產(chǎn)生。不過(guò)在醫(yī)藥領(lǐng)域，仿制藥準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)還是針對(duì)原研藥里的小分子藥物。這個(gè)“范圍”限定很重要，因?yàn)檫@直接關(guān)系到“仿制”版本能否做到和原版一樣，也影響到藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審核的標(biāo)準(zhǔn)。

小分子藥物顧名思義，藥物分子本身“很小”，醫(yī)藥領(lǐng)域的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)是分子量小于1000。如此小的分子量帶來(lái)與仿制藥密切相關(guān)的特質(zhì)：一，小分子藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，二，小分子藥物大多能通過(guò)也會(huì)通過(guò)化學(xué)合成方式生產(chǎn)。

由于結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且能通過(guò)化學(xué)合成方式生產(chǎn)，仿制藥的仿制在理論上以及現(xiàn)行的審核標(biāo)準(zhǔn)上就是可以而且應(yīng)該做到和原研藥一樣。不在醫(yī)藥行業(yè)的人可能對(duì)此感到不解：仿制藥和原研藥不是不同廠家做的嗎，怎么能一樣呢？

做個(gè)類(lèi)比，平常吃的食鹽氯化鈉，結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單，就一個(gè)鈉原子和一個(gè)氯原子，絕對(duì)的小分子。不管你是海鹽、井鹽，甚至化學(xué)實(shí)驗(yàn)室里拿氫氧化鈉和鹽酸中和弄出來(lái)的氯化鈉溶液，提純出氯化鈉后，對(duì)人體的作用都一樣，吃多了都容易得高血壓。

這是小分子的特點(diǎn)，也意味著就算是不同廠家生產(chǎn)，理論上都能像復(fù)制黏貼一樣生產(chǎn)出一模一樣的小分子藥物，而這些小分子藥物也能對(duì)人體產(chǎn)生一樣的作用。

什么是小分子藥物呢？一般來(lái)說(shuō)往嘴里送的藥很多都是，比如常見(jiàn)的布洛芬，泰諾，阿司匹林。很多人一看這些都是隨便哪個(gè)藥店里都有的非處方藥，很不上臺(tái)面的樣子。其實(shí)小分子藥物也有高大上的，不少癌癥靶向藥就是小分子藥物，像肺癌是中國(guó)發(fā)病、致死人數(shù)最多的癌癥，中國(guó)人作為東亞裔，肺癌癌細(xì)胞里出現(xiàn)一類(lèi)叫EGFR突變的致癌突變比例非常高，可以占到所有患者的三四成。針對(duì)EGFR突變肺癌的靶向藥如今已經(jīng)有三代了，都是小分子，包括第三代EGFR突變靶向藥代表奧希替尼。奧希替尼2023年的全年全球銷(xiāo)售額是57億美元，在所有藥物里排名25，腫瘤藥物里排名第四。

有小分子藥物，就有大分子藥物。這類(lèi)藥物分子比較大，隨之而來(lái)的結(jié)構(gòu)也更復(fù)雜。非常重要的一點(diǎn)，大分子藥物往往沒(méi)法通過(guò)化學(xué)合成來(lái)生產(chǎn)。

一個(gè)典型的大分子藥物是胰島素。胰島素是一種蛋白質(zhì)，在所有蛋白質(zhì)里胰島素非常小，人胰島素只有51個(gè)氨基酸。但它和小分子藥物比就是龐然大物，人胰島素的分子量是5800多，而前面提到的奧希替尼呢？分子量499。

藥用的胰島素是怎么生產(chǎn)的呢？最早是從動(dòng)物內(nèi)臟里富集提取，現(xiàn)在都是用將基因工程將胰島素基因放入細(xì)菌等微生物，利用細(xì)胞發(fā)酵來(lái)生產(chǎn)。和小分子的化學(xué)合成不一樣，這是因?yàn)榇蠓肿铀幬锾珡?fù)雜了，不可能化學(xué)合成，至少在經(jīng)濟(jì)性和規(guī)模性上都不現(xiàn)實(shí)。

目前比較普遍的大分子藥物是單克隆抗體，比如腫瘤領(lǐng)域免疫治療的標(biāo)桿，PD-1/PD-L1藥物，大家可能也聽(tīng)說(shuō)過(guò)，K藥，O藥，它們?cè)诜肿宇?lèi)型上都是抗體這類(lèi)大分子。

大分子藥物由于不是化學(xué)合成，無(wú)論是從生物體里提取——比如現(xiàn)在還在用的丙種球蛋白就是血清提取，還是生物發(fā)酵生產(chǎn)——包括單克隆抗體在內(nèi)的大部分大分子藥，理論上就不可能做到一模一樣。

還是舉例，抗體藥物在生產(chǎn)過(guò)程中，那些制造抗體的細(xì)胞會(huì)在抗體這類(lèi)蛋白質(zhì)分子上加上多糖分子，即糖基化，該過(guò)程沒(méi)法做到絕對(duì)一致。大名鼎鼎的PD-1藥物K藥，是當(dāng)下全球藥品銷(xiāo)售冠軍，它的市場(chǎng)專(zhuān)有期到2028年結(jié)束，屆時(shí)肯定有很多仿制K藥的廠家，不過(guò)無(wú)論是哪家仿制，它們做出來(lái)的K藥仿制版只會(huì)是類(lèi)似K藥，而不是K藥的復(fù)制品。這和小分子藥物有顯著區(qū)別。在制藥領(lǐng)域，我們將這種大分子藥物的仿制版本稱(chēng)為biosimilar，生物類(lèi)似藥，和仿制藥generic，有嚴(yán)格區(qū)分。

討論仿制藥價(jià)格、有效性、安全性這些大家非常關(guān)心的藥品話題時(shí)，我們一定要注意我們?cè)谡f(shuō)小分子藥物，它們通過(guò)化學(xué)合成生產(chǎn)，完全可以做到復(fù)刻。

2. 從原研藥到仿制藥

搞明白討論仿制藥是討論小分子藥物還有一個(gè)重要意義，就是這樣才能理解原研藥到仿制藥的審核過(guò)程。實(shí)際上仿制藥、原研藥，這些名詞、概念都和藥品的監(jiān)管審核相關(guān)。國(guó)內(nèi)還有原研藥、創(chuàng)新藥兩個(gè)說(shuō)法，一般來(lái)說(shuō)創(chuàng)新藥是指還有專(zhuān)利保護(hù)的原研藥，原研藥則是“原廠”產(chǎn)品。由于過(guò)去國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥做的少，集采選擇仿制藥后也就有進(jìn)口原研消失之說(shuō)

前面說(shuō)過(guò)仿制藥是相對(duì)原研藥，兩個(gè)的英文分別是generic和brand。brand也是品牌的意思，和原研藥的概念很般配。原研藥很多時(shí)候就是來(lái)自第一個(gè)研發(fā)這個(gè)藥物的藥企，這些企業(yè)通過(guò)多年研究，第一個(gè)證實(shí)這些分子有治療效果，第一個(gè)向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)申請(qǐng)把這些藥物分子用于治療疾病，也是第一個(gè)向市場(chǎng)推廣這些藥物。

有這么多個(gè)第一，原研藥就有很明確的品牌，你是世界第一嘛，你的名字就很響亮了，是吧？所以brand這個(gè)名字對(duì)原研藥來(lái)說(shuō)真的很貼切。原研藥不僅是第一，不少時(shí)候還是唯一。大家可能也猜到這是在說(shuō)專(zhuān)利，準(zhǔn)確來(lái)說(shuō)是藥品的市場(chǎng)獨(dú)占期制度，專(zhuān)利是這種市場(chǎng)獨(dú)占期制度里非常重要的一環(huán)，但市場(chǎng)獨(dú)占期不只靠專(zhuān)利。

專(zhuān)利制度不是為醫(yī)藥行業(yè)設(shè)立，可作為維護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重要機(jī)制，醫(yī)藥行業(yè)與專(zhuān)利制度建立了緊密關(guān)系。很長(zhǎng)一段時(shí)間里，小分子藥物占據(jù)了上市藥物的絕大多數(shù)。前面說(shuō)了小分子藥物可以復(fù)刻，而且化學(xué)合成小分子藥物的成本還比較低。如果沒(méi)有知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，第一個(gè)做出某個(gè)小分子藥物的藥企要花很多成本在研發(fā)上，第二個(gè)去復(fù)刻的反而成本很低，和前者的競(jìng)爭(zhēng)下會(huì)有優(yōu)勢(shì)。所以藥企很早就意識(shí)到專(zhuān)利是個(gè)好東西，有了專(zhuān)利，專(zhuān)利有效期內(nèi)——一般是20年，不用擔(dān)心別人來(lái)抄襲。

這在現(xiàn)代藥物研發(fā)里尤為重要。大家可能也聽(tīng)說(shuō)過(guò)新藥研發(fā)周期很長(zhǎng)，動(dòng)輒十幾年。假設(shè)沒(méi)有專(zhuān)利保護(hù)機(jī)制，你天天盯著輝瑞默沙東那些大藥企在研的藥物，抄下來(lái)去搶跑，沒(méi)人能搞研發(fā)了。所以醫(yī)藥行業(yè)申請(qǐng)專(zhuān)利很有講究，理論上拖得越晚申請(qǐng)，專(zhuān)利過(guò)期的日子也越晚，但這帶來(lái)更高的被人搶了的風(fēng)險(xiǎn)，因此一般來(lái)說(shuō)你看到一期臨床試驗(yàn)的時(shí)候，別人早就申請(qǐng)相關(guān)專(zhuān)利了。

專(zhuān)利制度解決了新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高的困境，假設(shè)一個(gè)新藥從這個(gè)藥物分子申請(qǐng)專(zhuān)利起用了15年走完整個(gè)研發(fā)申請(qǐng)上市的過(guò)程，上市后還有5年有專(zhuān)利保護(hù)，別的藥企沒(méi)法動(dòng)它，市場(chǎng)上只可能有這一個(gè)原研藥。原研藥企可以靠這種壟斷地位賣(mài)高價(jià)——?jiǎng)?chuàng)新藥的價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于生產(chǎn)成本，收回新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)成本，原研藥的商業(yè)邏輯閉環(huán)就此達(dá)成。

不過(guò)這沒(méi)有完成整個(gè)藥品行業(yè)的邏輯閉環(huán)。藥品不像手機(jī)等電子產(chǎn)品，7年前蘋(píng)果發(fā)布iPhone X，說(shuō)是劃時(shí)代的產(chǎn)品，但現(xiàn)在基本沒(méi)人用了。阿司匹林的活性成分乙酰水楊酸最早是1897年由拜耳制藥的科學(xué)家合成，現(xiàn)在120多年過(guò)去了，很多人仍然要用這個(gè)藥，沒(méi)有被淘汰。

一個(gè)原研藥失去專(zhuān)利保護(hù)后，市場(chǎng)很可能仍然需要這個(gè)藥，而且這種需求很多時(shí)候不會(huì)因?yàn)槠渌幬锏某霈F(xiàn)而被壓縮。這就帶來(lái)醫(yī)藥行業(yè)另一個(gè)要解決的商業(yè)邏輯：原研藥專(zhuān)利保護(hù)期過(guò)了怎么辦？

很多人可能想，小分子藥不是化學(xué)合成可以復(fù)刻嗎，沒(méi)了專(zhuān)利限制，所有藥企都抄家伙上啊。沒(méi)那么簡(jiǎn)單！別忘了藥品不是普通商品，需要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)審核批準(zhǔn)后才能上市。以FDA為例，F(xiàn)DA管美國(guó)的藥品、食品，除了處方藥非處方藥，保健品也歸FDA管。維生素等保健品和藥品的一個(gè)關(guān)鍵區(qū)別是，保健品不需要FDA批準(zhǔn)就可以上市賣(mài)，藥品只有FDA批準(zhǔn)了才能在美國(guó)賣(mài)，這點(diǎn)是不是原研藥都一樣。

原研藥剛才講了，基本是僅此一家別無(wú)分號(hào)，藥企從臨床試驗(yàn)驗(yàn)證到向FDA等藥監(jiān)部門(mén)申請(qǐng)，一路走下來(lái)沒(méi)問(wèn)題。可等原研藥專(zhuān)利過(guò)期了，其它企業(yè)也想生產(chǎn)這個(gè)藥，就有一個(gè)監(jiān)管問(wèn)題：監(jiān)管部門(mén)應(yīng)該以什么標(biāo)準(zhǔn)來(lái)要求，是要這些企業(yè)一樣去1期到3期臨床試驗(yàn)這么走一遍，就是和原研當(dāng)初申請(qǐng)上市一樣管理，還是考慮到原研已經(jīng)完成驗(yàn)證以及化學(xué)小分子藥的可復(fù)制性，做簡(jiǎn)化。

理清這個(gè)重要的監(jiān)管原則問(wèn)題，距今其實(shí)只有40年，1984年，美國(guó)通過(guò)了Hatch-Waxman法案，該方案明確了專(zhuān)利保護(hù)結(jié)束后，其它企業(yè)復(fù)制原研藥時(shí)——也就是做仿制藥的時(shí)候，可以用過(guò)去原研藥取得的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。翻譯成人話就是，F(xiàn)DA審核仿制藥時(shí)不用像原研藥那樣，問(wèn)生產(chǎn)廠家你的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果怎么樣，有效性安全性數(shù)據(jù)在哪里，這些仿制藥企業(yè)只要指指原研藥的數(shù)據(jù)就可以了。仿制藥企要做的，只是證明自己真的是仿制藥——復(fù)刻了原研藥。

Hatch-Waxman法案簡(jiǎn)化了仿制藥審核上市的過(guò)程，大大利好仿制藥。原研藥也因此有了比較明確的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)時(shí)間點(diǎn)——本來(lái)因?yàn)榉轮扑帉徟蠛驮幸粯�，仿制藥入�?chǎng)很難，這似乎讓原研藥企業(yè)吃了大虧，是吧？但Hatch-Waxman法案和美國(guó)大部分法案一樣，有平衡。該法案為原研藥提供了市場(chǎng)專(zhuān)有期補(bǔ)充機(jī)制，如果FDA審核慢，浪費(fèi)掉的專(zhuān)利保護(hù)期限會(huì)彌補(bǔ)給原研藥。演變到現(xiàn)在，就是只要是個(gè)新的化合物分子（NME），F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市后，無(wú)論專(zhuān)利期還有多久，5年內(nèi)不會(huì)批任何仿制藥。這也是之前我說(shuō)原研藥是看市場(chǎng)獨(dú)占期，不是光看專(zhuān)利的原因。當(dāng)然，導(dǎo)致市場(chǎng)獨(dú)占期變化的因素很多，這里只用新分子保護(hù)作為例子，不多展開(kāi)。

Hatch-Waxman法案給了原研藥更明確的市場(chǎng)專(zhuān)有期，知道多少時(shí)間內(nèi)無(wú)論如何都不會(huì)出現(xiàn)幺蛾子，跑出個(gè)仿制藥搶道，畢竟真實(shí)世界里專(zhuān)利的有效期不是專(zhuān)利局給的，是在法院打官司打出來(lái)的。原研藥企業(yè)就算有專(zhuān)利，仿制藥企業(yè)可以起訴說(shuō)專(zhuān)利有問(wèn)題，如果法院支持，說(shuō)專(zhuān)利無(wú)效，那么專(zhuān)利保護(hù)也消失了。

Hatch-Waxman法案是在監(jiān)管層面給原研藥、仿制藥雙方都劃清了賽道，減少了不確定性，對(duì)雙方都利好。確立了原研藥在相對(duì)明確的市場(chǎng)獨(dú)占期里獲得壟斷地位，收回原研藥企業(yè)創(chuàng)新的成本，以及在原研藥市場(chǎng)獨(dú)占期結(jié)束后，仿制藥可以順利進(jìn)入市場(chǎng)，降低醫(yī)藥開(kāi)支，也不讓原研藥處于可以一輩子吃老本的負(fù)激勵(lì)狀態(tài)。

目前全球銷(xiāo)售額最高的藥品都是原研處方藥，但同時(shí)美國(guó)市場(chǎng)上90%以上的處方藥又都是仿制藥，就是這種賽道二分帶來(lái)的。

3. 生物等效性到底是什么

通過(guò)Hatch-Waxman法案，美國(guó)最早完成了原研藥與仿制藥的賽道分割，時(shí)至今日，歐洲、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家以及中國(guó)，原研藥與仿制藥監(jiān)管原則都與Hatch-Waxman法案帶來(lái)的FDA監(jiān)管方案類(lèi)似。因此，我們可以以美國(guó)FDA的管理辦法為參考。

Hatch-Waxman法案確定仿制藥審批不需要再重復(fù)驗(yàn)證臨床有效性的試驗(yàn)，也就是整個(gè)1-3期臨床試驗(yàn)過(guò)程，這種簡(jiǎn)化的基礎(chǔ)是承認(rèn)小分子藥物的可復(fù)刻性，即只要你生產(chǎn)的仿制藥照抄了原研藥，二者在療效上不會(huì)有區(qū)別。

隨之而來(lái)的，F(xiàn)DA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)就需要確定什么樣的仿制藥屬于照抄了原研藥。

那么首先，現(xiàn)代的藥品生產(chǎn)都需要符合GMP生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，一套用于食品、藥品等產(chǎn)品的良好生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，保障做出來(lái)的藥品等質(zhì)量穩(wěn)定可靠。原研藥都是走GMP標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥顯然也不能差了，一樣要GMP。

其次，既然是復(fù)刻，使用的劑量、次數(shù)等也必須和原研藥一樣。像阿司匹林，原研藥有一個(gè)規(guī)格叫低劑量阿司匹林，是81毫克一片，針對(duì)該版本阿司匹林的仿制藥也必須一樣是81毫克一片，少了不行，多了也絕對(duì)不可以。

上面這兩點(diǎn)都容易理解，不過(guò)確定仿制藥是否做到復(fù)刻原研的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)是接下來(lái)這一條：做到生物等效性。說(shuō)到集采仿制藥可靠性時(shí)經(jīng)常會(huì)提及仿制藥一致性評(píng)價(jià)，這個(gè)一致性評(píng)價(jià)的核心其實(shí)也是生物等效性。

那生物等效性到底是啥呢？想象任何一個(gè)藥物，比如阿司匹林，它是如何起效的？當(dāng)然不只是因?yàn)槟愠粤艘粋�(gè)81毫克的阿司匹林藥品就有效了。這81毫克的阿司匹林藥片有效，是因?yàn)槌缘蕉亲永锖�，藥片里的活性成分，乙酰水楊酸，有一定比例�?huì)被吸收，進(jìn)入血液，達(dá)到一定的血藥濃度，藥物靶向的器官組織因此也能碰到一定量的藥物分子，受到調(diào)節(jié)影響，才最終表現(xiàn)出治療效果。

所以，81毫克的原研阿司匹林有效，不是因?yàn)檫@里面有81毫克阿司匹林這個(gè)表面功夫，而是因?yàn)槿顺粤诉@個(gè)藥，吸收代謝過(guò)程里構(gòu)成了特定的體內(nèi)藥物濃度特征（曲線）。多少時(shí)間內(nèi)達(dá)到血藥濃度高峰，多少時(shí)間維持在一定濃度以上，多少時(shí)間被代謝排出，這在醫(yī)藥領(lǐng)域被稱(chēng)為藥代動(dòng)力學(xué)。藥物在體內(nèi)的實(shí)際分布情況，和療效直接對(duì)應(yīng)。像我們說(shuō)一個(gè)藥多少劑量以上屬于有效劑量，再超過(guò)多少呈現(xiàn)為毒性，實(shí)際也是反應(yīng)不同劑量背后的體內(nèi)血藥濃度。

生物等效性就是指仿制藥要在血藥濃度曲線這些特征上和原研藥等同。什么算等同？是要兩條血藥濃度曲線完美疊加在一起嗎？沒(méi)那么夸張。其實(shí)就算是原研藥，不同的人吃了后血藥濃度也會(huì)有一定差別。根據(jù)多年的研究，仿制藥的血藥濃度只要在原研的80-125%之間，二者就屬于沒(méi)有實(shí)質(zhì)差別，也就做到了生物等效性。

80-125%這個(gè)生物等效性標(biāo)準(zhǔn)是FDA多年來(lái)批準(zhǔn)仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)。仿制藥企業(yè)只要通過(guò)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，比如招募十幾，二十來(lái)個(gè)志愿者，比較自己的仿制藥和原研藥的血藥濃度曲線，就能確立生物等效性。這相比動(dòng)輒數(shù)年，招募上千人的3期臨床試驗(yàn)，過(guò)程與成本都大幅簡(jiǎn)化。

在一些關(guān)于仿制藥醫(yī)保集采的討論里，有些人提出生物等效性不等于臨床等效性。當(dāng)然，生物等效性試驗(yàn)和驗(yàn)證原研藥有效性的3期臨床試驗(yàn)完全不同。但也不能忽視生物等效性與臨床等效性之間應(yīng)該是高度相關(guān)的。想一下，原研藥的臨床治療效果是怎么來(lái)的？是的，它是通過(guò)3期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證�？赡侵皇球�(yàn)證方法。療效的科學(xué)原理基礎(chǔ)呢？難道不正是該藥進(jìn)入人體后形成了一定的血藥濃度，藥物分子對(duì)人體組織器官起了調(diào)節(jié)作用嗎？如果仿制藥把這一定的血藥濃度給復(fù)刻了，還能沒(méi)有療效嗎？要是這樣還沒(méi)用，原研藥的有用又如何解釋?zhuān)靠偛粫?huì)是玄學(xué)吧？

生物等效性這個(gè)指標(biāo)有多硬，參考仿制藥在美國(guó)的使用。除了極少數(shù)仿制藥與原研藥不能互換，絕大多數(shù)美國(guó)的仿制藥和原研藥默認(rèn)可以互相取代。有些醫(yī)生寫(xiě)處方寫(xiě)了原研藥的牌子，患者到藥房取藥時(shí)，藥房會(huì)直接換成仿制藥。有的保險(xiǎn)也會(huì)只保仿制藥，要求把原研換成仿制。而大量研究都證實(shí)FDA批準(zhǔn)的仿制藥，臨床有效性和原研藥一樣。

4. 仿制藥和原研藥的同與異

不過(guò)仿制藥就算做到生物等效性，大家拿到手上的仿制藥和原研藥還是會(huì)有點(diǎn)“不一樣”。只是你看到、感受到的不同，在FDA等藥監(jiān)部門(mén)眼里并不重要，不影響它們認(rèn)為仿制藥和原研藥相同。

為什么呢？因?yàn)槟隳靡黄轮扑幒鸵黄兴�，最明顯的很可能是它們的外觀、顏色不同，有些可能氣味、口感也不一樣。很多人可能覺(jué)得這樣兩個(gè)看著就完全不一樣的東西，F(xiàn)DA說(shuō)一樣，也太扯了。

實(shí)際上你看到的那些不同，搞不好是仿制藥的故意而為之。因?yàn)樗幤纷鳛樯唐罚兴帿@得的專(zhuān)利等市場(chǎng)專(zhuān)有期保護(hù)只是一類(lèi)保護(hù)，藥企還會(huì)有其它商業(yè)保護(hù)措施。

比如常用的一個(gè)退熱鎮(zhèn)痛藥，泰諾，其實(shí)是它的原研藥企業(yè)強(qiáng)生注冊(cè)的品牌，原研藥英文brand，就是指它們上市時(shí)弄的品牌。泰諾這個(gè)原研藥的成分是對(duì)乙酰氨基酚，專(zhuān)利保護(hù)早就結(jié)束了，市場(chǎng)上有很多仿制藥。但這些仿制藥可以管自己叫泰諾嗎？不能！因?yàn)樘┲Z是強(qiáng)生注冊(cè)的商標(biāo)啊，強(qiáng)生申請(qǐng)的對(duì)乙酰氨基酚專(zhuān)利過(guò)期了，和泰諾商標(biāo)的法律保護(hù)沒(méi)有關(guān)系。所以那些泰諾的仿制藥，在包裝上只能說(shuō)自己成分是對(duì)乙酰氨基酚，和泰諾一樣，不能說(shuō)自己也是泰諾。

藥企的品牌意識(shí)可能超出你的想象，很多細(xì)節(jié)上也會(huì)有品牌保護(hù)，也直接導(dǎo)致你拿到的仿制藥看上去和原研不一樣。比如藥片的顏色，特定形狀，很多原研藥企業(yè)還會(huì)刻上公司名字或縮寫(xiě)，以及特定的編號(hào)。這些仿制藥企業(yè)在技術(shù)上能不能去復(fù)刻？當(dāng)然可以。很多賣(mài)假藥的不就復(fù)刻了嗎？但正經(jīng)仿制藥企業(yè)會(huì)去復(fù)刻嗎？不會(huì)！它很可能還要故意做的不一樣一點(diǎn)。因?yàn)槿f(wàn)一有類(lèi)似，很可能就侵犯了原研藥的商標(biāo)保護(hù)等等，反而不能賣(mài)了。

這些仿制藥和原研藥的差別，在FDA等監(jiān)管部門(mén)來(lái)說(shuō)無(wú)關(guān)緊要，不影響藥品的安全性有效性�？衫习傩漳玫剿幍臅r(shí)候可能就會(huì)留下仿制藥和原研藥不是一回事的印象了。

舉個(gè)例子，中國(guó)藥房零售端銷(xiāo)量最高的一個(gè)處方藥，常年都是西地那非（sildenafil）。屬于你問(wèn)周?chē)蝗δ型赡芏颊f(shuō)自己不用，一看藥房銷(xiāo)售數(shù)據(jù)，又好像人人都在用。西地那非的原研很有名，就是萬(wàn)艾可（Viagra），不僅品牌響亮，連那藍(lán)色小藥丸的形象也是深入人心。仿制藥的西地那非能不能也去做個(gè)藍(lán)色小藥丸的樣子，不怕吃官司的話可以，想安心賣(mài)藥的話還是算了。如果有哪位男同胞說(shuō)必須看到藍(lán)色小藥丸的樣子才有感覺(jué)，仿制的西地那非不行，那其實(shí)不是仿制藥不行，是個(gè)人有點(diǎn)別的問(wèn)題。

我們剛才說(shuō)生物等效性，側(cè)重點(diǎn)都在藥物的有效成分，像乙酰水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、西地那非都是有效成分。真正的藥片里除了這些有效成分，還有輔料。仿制藥有時(shí)候用的輔料可能和原研會(huì)有區(qū)別，以及在藥物科學(xué)上它的制劑，formulation未必完全一樣。網(wǎng)上不少人也會(huì)說(shuō)這些不一樣，所以仿制藥不好。實(shí)際上，輔料、制劑也是FDA審批仿制藥時(shí)看的，要求就是不影響最終的有效性安全性。

對(duì)于小分子化學(xué)藥物來(lái)說(shuō)，絕大部分的生產(chǎn)沒(méi)那么玄乎。就算有些原研藥的生產(chǎn)一開(kāi)始比較高精尖，等到市場(chǎng)專(zhuān)有期結(jié)束，仿制藥入場(chǎng)的時(shí)候，那些生產(chǎn)條件、方法可能在行業(yè)里也泯然眾人了。

像是雖說(shuō)血藥濃度在80-125%都屬于生物等效，但大型研究顯示美國(guó)上市的仿制藥和原研藥差別僅為3.5%。我們不能排除在極為罕見(jiàn)的情況下，有些患者剛好對(duì)某個(gè)仿制藥使用的輔料過(guò)敏，原研藥用的輔料不一樣，從而產(chǎn)生治療差異（其實(shí)這種情況反過(guò)來(lái)也可能發(fā)生），但在絕大多數(shù)情況下，合格仿制藥和原研藥對(duì)患者來(lái)說(shuō)沒(méi)區(qū)別。而我們絕大部分個(gè)人，真的沒(méi)那么特殊，都會(huì)屬于沒(méi)區(qū)別的情況。

下篇 | 中國(guó)仿制藥的是是非非
集采藥便宜得不靠譜嗎？

1. 中國(guó)仿制藥的是是非非

仿制藥在很多老百姓心目中形象不那么好。像上一篇文章（ ）我介紹做到了生物等效性的仿制藥和原研藥是一樣的，估計(jì)肯定有很多人不服，搞不好還有人會(huì)覺(jué)得我收了錢(qián)。

對(duì)仿制藥的憂慮可以理解，這和中國(guó)仿制藥乃至醫(yī)藥監(jiān)管的歷史有關(guān)。上一篇文章介紹了美國(guó)在1984年通過(guò)Hatch-Waxman法案后，仿制藥才算有了明確的賽道。此前，美國(guó)市場(chǎng)上仿制藥很受打壓，原研藥即便過(guò)了專(zhuān)利期，因?yàn)楸O(jiān)管制度不明確，F(xiàn)DA很少批仿制藥。等到1984年美國(guó)醫(yī)改，仿制藥可以抬頭做人的時(shí)候，F(xiàn)DA把一套完善的監(jiān)督機(jī)制也建立起來(lái)了。

因此，在美國(guó)，雖說(shuō)仿制藥不是沒(méi)有缺陷或沒(méi)出過(guò)事，這方面有一本書(shū)，叫《仿制藥的真相》很受歡迎，有興趣的可以參考一下。但憑心而論，美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家的仿制藥一面世就有比較好的監(jiān)管，整體靠譜。

但中國(guó)不一樣。改革開(kāi)放前，中國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)，從產(chǎn)業(yè)界到監(jiān)管，和世界前沿基本長(zhǎng)期隔離。導(dǎo)致改革開(kāi)放后，我們的生活水平大幅提高，對(duì)醫(yī)藥的需求也大幅增加，但到醫(yī)藥行業(yè)，技術(shù)上別說(shuō)藥品研發(fā)不在國(guó)際先進(jìn)水平，生產(chǎn)制造規(guī)范懂得也不多，監(jiān)管方面呢，從思維到理論再到執(zhí)行力，也有欠缺。

這樣的大背景下，中國(guó)在仿制藥管理上犯過(guò)非常嚴(yán)重也是非常令人遺憾的錯(cuò)誤。最典型也最突出的就是2007年被執(zhí)行死刑的前藥監(jiān)局局長(zhǎng)鄭筱萸。鄭筱萸當(dāng)時(shí)是長(zhǎng)期主管藥品審批，他掌權(quán)的時(shí)候剛好還趕上了藥品生產(chǎn)批號(hào)換發(fā)（地方批號(hào)換到國(guó)家統(tǒng)一批號(hào)）。鄭筱萸干了個(gè)什么事呢？基本只要交錢(qián)，就給藥品生產(chǎn)批號(hào)。

創(chuàng)新藥因?yàn)橛袑?zhuān)利保護(hù)，其它企業(yè)不可能也沒(méi)法申請(qǐng)批號(hào)。仿制藥不一樣，理論上誰(shuí)都能申請(qǐng)，鄭筱萸的行為促成了一時(shí)間的虛假繁榮——花點(diǎn)錢(qián)就拿到批號(hào)，中國(guó)一下子多了很多藥企。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)角度，這對(duì)中國(guó)仿制藥乃至整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的打擊是巨大的。一些常用藥品種類(lèi)，莫名其妙多了幾十甚至上百個(gè)“仿制藥”種類(lèi)，別說(shuō)沒(méi)做過(guò)生物等效性，里面有多少真的符合GMP都很難說(shuō)。這些藥能靠譜嗎？

更糟糕的是這些有了正式批文的“仿制藥”還會(huì)進(jìn)入市場(chǎng)，不僅嚴(yán)重?fù)p害了患者的利益，也從老百姓到醫(yī)務(wù)人員都留下了深刻的仿制藥不行的印象。

鄭筱萸在2007年被執(zhí)行死刑，考慮到他的行為造成的危害，可以說(shuō)是死有余辜。但他留下來(lái)的爛攤子還在。同年，《藥品注冊(cè)管理辦法》做了修訂，中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)第一次提出仿制藥要做生物等效性研究。不過(guò)很遺憾，2007年的這個(gè)管理辦法，仿制藥被要求去做比較的對(duì)照沒(méi)有說(shuō)死，只要和已上市的藥品比就行。

咱就不說(shuō)由于鄭筱萸干的好事，中國(guó)當(dāng)時(shí)有大量實(shí)際不合格的藥品已上市，和這些假藥比，做到生物等效也沒(méi)意義。就算是市場(chǎng)上的仿制藥都合格，和任何已上市藥物比的仿制藥標(biāo)準(zhǔn)也有巨大風(fēng)險(xiǎn)。

上篇 介紹了，生物等效性是指仿制藥和原研比，血藥濃度是80-125%。假設(shè)仿制藥A做到了原研的80%，批準(zhǔn)上市了�，F(xiàn)在仿制藥B藥申請(qǐng)上市，如果只限定和上市產(chǎn)品做等效性，B選擇去和仿制藥A而不是原研藥比，也做了個(gè)80%，符合生物等效性。但問(wèn)題是它的血藥濃度只有原研的64%，它和原研不是等效。由于原研才是通過(guò)臨床試驗(yàn)明確了治療效果的藥物，只有和原研做到生物等效性才能推導(dǎo)到有效性應(yīng)該一樣。

07年藥品管理修訂漏洞，導(dǎo)致市場(chǎng)上仿制藥治療參差不齊的問(wèn)題還是沒(méi)有解決。為什么會(huì)出現(xiàn)如此大的漏洞？一方面是因?yàn)楫?dāng)時(shí)的醫(yī)藥監(jiān)管思維還是有點(diǎn)落后。另一方面，那時(shí)產(chǎn)業(yè)界也有脫節(jié)，像是要和原研做等效性卻拿不到參照的原研制劑。

國(guó)內(nèi)仿制藥監(jiān)管到2015年才迎來(lái)了變革，開(kāi)始真正和國(guó)際接軌。這一年，政府提出仿制藥必須是和原研做等效性，也就是提出了仿制藥要做一致性評(píng)價(jià)，而且規(guī)定2018年底前完成基本藥品的一致性評(píng)價(jià)。

該規(guī)定出臺(tái)后，中國(guó)仿制藥的審批標(biāo)準(zhǔn)終于和FDA等發(fā)達(dá)國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)基本一致。2017年，第一個(gè)通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的國(guó)產(chǎn)藥上市，中國(guó)第一次有了一個(gè)明確做到和原研藥生物等效的國(guó)產(chǎn)仿制藥。如今，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的國(guó)產(chǎn)仿制藥超過(guò)一萬(wàn)個(gè)，覆蓋1300多種藥物。相比中國(guó)注冊(cè)在案的化學(xué)藥物有6000多種，國(guó)產(chǎn)仿制藥還有很大的進(jìn)步空間，多年積累下來(lái)的問(wèn)題也不是這不到10年的時(shí)間就能全部妥善解決的。不過(guò)還是希望大家能看到中國(guó)仿制藥，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)界以及中國(guó)醫(yī)藥監(jiān)管，方方面面的進(jìn)步。

2. 仿制藥為什么便宜？

仿制藥給大家的一個(gè)沖擊是價(jià)格經(jīng)常比原研便宜很多。這讓不少人犯嘀咕，原研上市那么久那么貴，這仿制藥上市時(shí)間更短，怎么能便宜那么多，這靠譜嗎？像2024年醫(yī)保集采談判里最后中選的阿司匹林，中標(biāo)的仿制藥每片價(jià)格3分，在網(wǎng)上引起了這么便宜的藥到底能不能吃的熱議。

其實(shí)不光是中國(guó)的仿制藥便宜，歐美仿制藥的價(jià)格也遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于原研。仿制藥為什么能便宜，這背后有多重原因。

首先，由于新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，原研藥的定價(jià)并不基于生產(chǎn)成本，后者其實(shí)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于定價(jià)。一個(gè)成功的原研藥背后有數(shù)個(gè)甚至數(shù)十個(gè)失敗的在研藥物，原研藥廠家獲得了市場(chǎng)專(zhuān)有期后的壟斷定價(jià)必須考慮如何收回這些并非研發(fā)該原研藥卻是開(kāi)發(fā)出該原研藥必須的整體成本，作為企業(yè)，它們還要考慮如何獲得足夠資金去研發(fā)出下一個(gè)新藥。

仿制藥不同，不存在要去研發(fā)十個(gè)仿制藥才能上市一個(gè)，沒(méi)有巨大的研發(fā)成本與風(fēng)險(xiǎn)，它們的定價(jià)就可以更貼近生產(chǎn)成本，導(dǎo)致與壟斷期原研藥的價(jià)格有巨大落差。

其次，除了免去創(chuàng)新研發(fā)的“成本”，仿制藥由于是走前人走過(guò)的路，還能充分利用原研藥搞的“基建”，在市場(chǎng)推廣、營(yíng)銷(xiāo)上省大錢(qián)。原研藥上市時(shí)常頂著全球頭一號(hào)的光環(huán)，這個(gè)光環(huán)很亮眼也很沉重。你是第一也是唯一，醫(yī)生患者對(duì)你都很陌生，這個(gè)藥的適用范圍到底多大等等也有未知。這都需要原研藥企業(yè)通過(guò)大量的后續(xù)研究、市場(chǎng)推廣、患者教育，才能把藥品的潛力挖掘出來(lái)。

像曾經(jīng)全球藥品銷(xiāo)量冠軍，輝瑞的Lipitor，阿托伐他汀，輝瑞的銷(xiāo)售人員在這個(gè)藥上市后很快跑遍了全美絕大部分心臟科醫(yī)生的辦公室，還做了大量面對(duì)消費(fèi)者的廣告宣傳，包括非常著名的也成了營(yíng)銷(xiāo)經(jīng)典案例的了解你的膽固醇數(shù)值，know your number。

現(xiàn)在膽固醇高用他汀治療是普遍共識(shí)，但這不是他汀一出來(lái)就如此，是靠輝瑞等原研藥企業(yè)持續(xù)做研究證明他汀的心血管疾病治療防護(hù)效果，然后不斷進(jìn)行市場(chǎng)推廣、醫(yī)生患者教育才完成的。

仿制藥就不用考慮這種成本，阿托伐他汀的仿制藥上市時(shí)，仿制藥企業(yè)不用去重新做他汀的市場(chǎng)推廣、患者教育，Lipitor都給它做好了，可以坐享其成。

這些因素綜合在一起，仿制藥的價(jià)格就能比原研低很多。美國(guó)這里有研究顯示只要有一個(gè)仿制藥上市，就能讓該藥品的售價(jià)降低三成；而如果有5個(gè)仿制藥在市場(chǎng)上，降價(jià)幅度能到九成。所以，仿制藥價(jià)格低是全球普遍現(xiàn)象，倒不是中國(guó)仿制藥特殊。

3. 國(guó)產(chǎn)仿制藥為什么極端便宜？

有些人可能可以理解仿制藥比原研藥便宜，但看到近年來(lái)醫(yī)保集采的仿制藥中標(biāo)價(jià)格，還是會(huì)犯嘀咕：這是不是過(guò)于便宜了？質(zhì)量還能有保障嗎？

必須指出，凡是參加醫(yī)保集采談判的仿制藥，前提是通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)，也就是和原研藥做到了生物等效性，理論上有效性安全性都有保障。不過(guò)我們也不能否認(rèn)集采動(dòng)輒七八成的采購(gòu)價(jià)降幅，一些藥品單價(jià)降到了幾分幾厘，確實(shí)給不少醫(yī)藥行業(yè)的業(yè)內(nèi)外人士都帶來(lái)“是不是有點(diǎn)過(guò)了”的沖擊。?????

有很多個(gè)因素可能都促成了集采仿制藥的“極端”報(bào)價(jià)。有些我們或許不需要太擔(dān)心，有些值得警惕。

首先，中國(guó)在仿制藥生產(chǎn)方面有一定的成本優(yōu)勢(shì)。一個(gè)小分子化學(xué)藥品的成分可分為藥品有效成分（原料藥，API）和輔料，很多API與輔料，中國(guó)是最大生產(chǎn)國(guó)。這讓在中國(guó)生產(chǎn)仿制藥的成本普遍更低。???????????????????????????

其次，每個(gè)仿制藥的制造難度也會(huì)不同。有的仿制藥生產(chǎn)門(mén)檻更高，制造成本也會(huì)高；但另一方面，有的仿制藥品種生產(chǎn)真的非常成熟簡(jiǎn)單，實(shí)際制造成本就非常低了。比如引起關(guān)注的3分錢(qián)阿司匹林，它恰好是不難造的仿制藥，成本在仿制藥里也是低的。中國(guó)仿制藥行業(yè)在一致性評(píng)價(jià)的要求提出后，主要集中在低難度仿制藥方向競(jìng)爭(zhēng)，造成了很多出圈的低價(jià)。???

像阿司匹林，美國(guó)零售端一些大包裝的單片價(jià)格也只有幾美分，集采畢竟是占了幾乎全中國(guó)的量，3分錢(qián)還真未必是虧本買(mǎi)賣(mài)。?

這是從仿制藥生產(chǎn)角度的兩個(gè)影響因素。而在另一方面，中國(guó)的醫(yī)保制度與集采模式也在刺激“競(jìng)價(jià)”。??????????????

1985年，中國(guó)啟動(dòng)第一次醫(yī)改，給了醫(yī)院更多自由度，但在缺乏財(cái)政支持的情況下，中國(guó)醫(yī)療在很長(zhǎng)一段時(shí)間走上了以藥養(yǎng)醫(yī)的歧路�；鶎俞t(yī)療單位既有很強(qiáng)的采購(gòu)自主性，又有多賣(mài)藥，賣(mài)高價(jià)藥的經(jīng)濟(jì)激勵(lì)，出現(xiàn)了很多嚴(yán)重的醫(yī)療腐敗，也造成民眾對(duì)醫(yī)療系統(tǒng)、醫(yī)療人員的不信任。2018年國(guó)家醫(yī)保局的設(shè)立，讓采購(gòu)權(quán)集中化，也明確了醫(yī)保藥品、器械采購(gòu)中，價(jià)格會(huì)是關(guān)鍵指標(biāo)。??

醫(yī)保在中國(guó)醫(yī)療支付中占據(jù)絕對(duì)主導(dǎo)地位。這讓關(guān)系到創(chuàng)新原研藥能不能進(jìn)醫(yī)保的醫(yī)保目錄談判，以及哪個(gè)仿制藥能進(jìn)醫(yī)保的集中采購(gòu)（集采），都成了相關(guān)藥企的兵家必爭(zhēng)之地。?

以集采為例，它的談判就是醫(yī)保以自己巨大的采購(gòu)量，尋找能以最合理的價(jià)格完成供應(yīng)的仿制藥企業(yè)。醫(yī)保的大市場(chǎng)對(duì)很多企業(yè)都有巨大誘惑，而且對(duì)部分企業(yè)來(lái)說(shuō)，更關(guān)鍵的是失去醫(yī)保市場(chǎng)的后果不堪設(shè)想。這就會(huì)導(dǎo)致一些仿制藥企業(yè)爭(zhēng)著爭(zhēng)著殺紅眼。

可這也不代表出超低價(jià)的藥企就一定在賠本賺吆喝。入選醫(yī)保集采后獲得的固定市場(chǎng)份額，可以讓中選企業(yè)減少營(yíng)銷(xiāo)方面的成本，有的企業(yè)一合計(jì)，發(fā)現(xiàn)報(bào)個(gè)低價(jià)中選，由于營(yíng)銷(xiāo)成本大幅降低，搞不好一樣賺錢(qián)。

另外，不同企業(yè)的生產(chǎn)線狀況不同，成本未必一致。有的企業(yè)或許剛好在生產(chǎn)線升級(jí)完工后的黃金時(shí)期，或是自己也生產(chǎn)API，生產(chǎn)成本比對(duì)手更低一些。甚至有些企業(yè)就是瞅準(zhǔn)時(shí)機(jī)，想通過(guò)超低價(jià)打垮競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，獲得更長(zhǎng)期的好處。還有些企業(yè)或許在稅收、土地政策等多方面獲得了地方政府的支持，它們的成本與可接受的采購(gòu)價(jià)，也會(huì)因此出現(xiàn)下降。

但是我們也不能排除另一種情況，那就是生產(chǎn)線已經(jīng)建好的情況下，無(wú)論有沒(méi)有活，企業(yè)都有自己的固定運(yùn)營(yíng)成本。有些仿制藥企業(yè)出于好歹先讓企業(yè)運(yùn)轉(zhuǎn)著，不管什么價(jià)，先拿回一點(diǎn)運(yùn)營(yíng)資金的心態(tài)，可能給出了其實(shí)不能保障其長(zhǎng)遠(yuǎn)運(yùn)作的報(bào)價(jià)，這需要警惕。?????????????????????????

4. 國(guó)產(chǎn)仿制藥不靠譜嗎？ ?????????????

雖說(shuō)3分錢(qián)的阿司匹林從藥品制造角度科學(xué)分析未必不現(xiàn)實(shí)，但網(wǎng)上仍然流傳成很多仿制藥不行，用原研藥才有效的故事。怎么看這些故事？????????

理論上講，由于集采的藥都是通過(guò)了一致性評(píng)價(jià)，而國(guó)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)與FDA等發(fā)達(dá)國(guó)家審核仿制藥的原則基本一樣，集采藥應(yīng)該沒(méi)問(wèn)題。但有幾個(gè)現(xiàn)實(shí)因素導(dǎo)致我們會(huì)聽(tīng)到國(guó)產(chǎn)仿制藥的恐怖故事，當(dāng)然，這些純屬個(gè)人猜測(cè)。???????

一個(gè)是“黑歷史”，中國(guó)仿制藥的管理曾經(jīng)走過(guò)很長(zhǎng)一段時(shí)間的誤區(qū)，鄭筱萸之流作的惡確實(shí)讓很多年里，國(guó)產(chǎn)仿制藥良莠不齊，醫(yī)務(wù)人員、患者過(guò)去經(jīng)歷過(guò)糟糕的仿制藥體驗(yàn)不為奇。一朝被蛇咬十年怕井繩，“假藥”給人的后怕不會(huì)亞于被蛇咬。18年底完成的仿制藥一致性評(píng)價(jià)距今不過(guò)6年，期望醫(yī)務(wù)人員、普通民眾忘掉過(guò)去國(guó)產(chǎn)藥的問(wèn)題，完全接納當(dāng)下的仿制藥，有點(diǎn)強(qiáng)人所難。很多人也會(huì)聯(lián)想到過(guò)去國(guó)產(chǎn)藥的表現(xiàn)，把老黃歷投射到現(xiàn)在的國(guó)產(chǎn)藥，告誡周?chē)朔轮扑幉恍小???????????

另一個(gè)可能涉及具體某個(gè)仿制藥的“質(zhì)量”。像一些人傳說(shuō)現(xiàn)在醫(yī)院麻藥換了仿制藥效果不好，這些說(shuō)法里不少信誓旦旦是當(dāng)下發(fā)生。假設(shè)這些故事是真的，怎么解釋呢？?????????

前面提到仿制藥與原研藥的生物等效標(biāo)準(zhǔn)是血藥濃度做到80-125%，需要注意用同一個(gè)藥，人和人之間的血藥濃度會(huì)存在一定差異，所謂的80-125%都是平均結(jié)果，比如招募20多個(gè)人，一半用仿制藥一半用原研，仿制藥的平均在原研平均的80-125%，就是生物等效。假設(shè)某仿制藥的平均是原研藥血藥濃度的80%，一旦我們回溯到個(gè)體，很可能一部分高于80%，一部分低于80%，若是正態(tài)分布，那可是一半都不到80%。這樣的仿制藥用到實(shí)踐中，可能出現(xiàn)不小比例的用藥者效果與原研有差別。??????

最后一個(gè)因素，中國(guó)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)屬于剛起步，如今也有越來(lái)越多呼吁一致性評(píng)價(jià)不要變成一次性評(píng)價(jià)。像是過(guò)了一致性評(píng)價(jià)的藥長(zhǎng)期的監(jiān)管如何做，企業(yè)提出要改動(dòng)生產(chǎn)方式、原料等，后續(xù)管理制度怎么做如今有一定爭(zhēng)議。比如有個(gè)仿制藥企業(yè)說(shuō)要換種成本更低的輔料，這事該歸誰(shuí)管？目前似乎可以下放到地方藥監(jiān)部門(mén)，可是不是每個(gè)地方藥監(jiān)部門(mén)都有能力以及意愿按高標(biāo)準(zhǔn)來(lái)管？如果出現(xiàn)了企業(yè)過(guò)了一致性評(píng)估后改動(dòng)生產(chǎn)，又沒(méi)有監(jiān)管跟上，那么也可能出現(xiàn)患者用的藥不等效原研。

5. 低價(jià)仿制藥真正值得警惕的地方

集采后仿制藥的超低價(jià)引來(lái)很多焦慮，有的擔(dān)心藥品質(zhì)量保證不了，所謂價(jià)格產(chǎn)量與質(zhì)量是不能都要的三角，集采要了價(jià)格與產(chǎn)量，誰(shuí)被拉下了呢？也有的說(shuō)藥價(jià)太低，以后誰(shuí)還做新藥？這些擔(dān)憂至少存在部分誤解。

所謂的質(zhì)量與價(jià)格不可兩全，我們已經(jīng)介紹了，仿制藥因?yàn)楫a(chǎn)業(yè)思路與原研不同，成本與價(jià)格本來(lái)就更低。API原料藥都可以按千克甚至噸來(lái)算售價(jià)，比如阿奇霉素原料API每千克平均售價(jià)我在外網(wǎng)查到的是170美元，片劑規(guī)格是0.25克，換算下來(lái)每片藥的原料藥成本只有4美分多。阿司匹林原料藥平均價(jià)格更是只有7美元每千克，81毫克片劑的原料藥成本不到0.5分人民幣。每個(gè)仿制藥的集采價(jià)格是否不合理地低，必須單獨(dú)分析，不能因?yàn)榭吹絻r(jià)格低，就說(shuō)質(zhì)量不保。

更何況藥品質(zhì)量不是靠?jī)r(jià)格保證，而是依靠嚴(yán)格的監(jiān)管。以藥養(yǎng)醫(yī)時(shí)代有大量不合格的藥賣(mài)著高價(jià)，就是證據(jù)。如今有了一致性評(píng)價(jià)的監(jiān)管框架，國(guó)產(chǎn)仿制藥可以說(shuō)第一次有望做到質(zhì)量保證，這不該被忽視。

至于集采價(jià)格低影響創(chuàng)新藥。仿制藥與創(chuàng)新藥本就不屬于一個(gè)賽道。仿制藥做的是低風(fēng)險(xiǎn)低利潤(rùn)率穩(wěn)定跑量，創(chuàng)新藥做的是高投入高風(fēng)險(xiǎn)高利潤(rùn)率。不僅中國(guó)，全球也很少有仿制藥企業(yè)轉(zhuǎn)型做創(chuàng)新藥。實(shí)際上由于仿制藥與創(chuàng)新藥的利潤(rùn)率、經(jīng)營(yíng)思路區(qū)別，曾經(jīng)有仿制藥項(xiàng)目的大藥企普遍在做分拆，把仿制藥業(yè)務(wù)剝離。例如輝瑞在2020年完成了仿制藥業(yè)務(wù)Upjohn的剝離，后者與仿制藥巨頭Mylan合并，組建專(zhuān)攻仿制藥的Viatris。

較低的集采價(jià)格可能會(huì)影響中國(guó)仿制藥行業(yè)，但說(shuō)這會(huì)導(dǎo)致新藥研發(fā)出問(wèn)題，不符合醫(yī)藥行業(yè)實(shí)情。 當(dāng)然，中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)確實(shí)面臨著本土市場(chǎng)支付意愿不強(qiáng)的挑戰(zhàn)，例如創(chuàng)新藥在醫(yī)保的主戰(zhàn)場(chǎng)，醫(yī)保目錄談判里也遇到較大的價(jià)格壓力，當(dāng)下國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥都在打出海牌，可這也要面臨地緣政治等一系列挑戰(zhàn)，不過(guò)這是另一個(gè)話題，和仿制藥以及集采都無(wú)關(guān)。

集采帶來(lái)的仿制藥低價(jià)，個(gè)人認(rèn)為值得警惕的地方是以下幾點(diǎn)：

一是藥品的長(zhǎng)期生產(chǎn)供應(yīng)。 集采的以量換價(jià)必然導(dǎo)致中國(guó)仿制藥進(jìn)入整合期，未中標(biāo)的企業(yè)很可能必須選擇退出。這未必都是壞事，中國(guó)從事化學(xué)仿制藥的企業(yè)數(shù)量達(dá)2萬(wàn)，很多企業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力弱，不僅產(chǎn)品質(zhì)量不一定合格，還有環(huán)境污染等問(wèn)題。一定程度的整合可以提升中國(guó)仿制藥行業(yè)的整體競(jìng)爭(zhēng)力，但如果一個(gè)藥品只有極少數(shù)企業(yè)生產(chǎn)后，也可能帶來(lái)供應(yīng)鏈韌性小的威脅。

美國(guó)仿制藥供應(yīng)高度集中，近年頻繁出現(xiàn)一兩廠因?yàn)樽匀粸?zāi)害等因素停產(chǎn)后，一個(gè)藥全國(guó)供應(yīng)出問(wèn)題的情況。低價(jià)只是醫(yī)保藥品需求的一個(gè)層次，穩(wěn)定供應(yīng)同樣很重要。前些年已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)部分中標(biāo)企業(yè)無(wú)法履約，通過(guò)其它企業(yè)的迅速補(bǔ)上解決，可等到越來(lái)越多企業(yè)退出后呢？萬(wàn)一過(guò)度的低價(jià)導(dǎo)致中標(biāo)企業(yè)執(zhí)行時(shí)做不了或做不好，誰(shuí)還能補(bǔ)上？到時(shí)候老百姓要面對(duì)的可不是買(mǎi)不到原研藥，而是買(mǎi)不到藥。

二是仿制藥品種的擴(kuò)展。 盡管仿制藥的投入要求不像創(chuàng)新藥那么高，但仿制藥也有難做和容易做的種類(lèi)區(qū)分。一些較為復(fù)雜的小分子藥，做仿制藥會(huì)需要更高的資金投入，技術(shù)攻關(guān)。中國(guó)市場(chǎng)上有6000多種化學(xué)藥，仿制藥只覆蓋了1300多，很多企業(yè)都集中在低難度藥品里內(nèi)卷。集采的價(jià)格導(dǎo)向，可能會(huì)讓中國(guó)仿制藥企業(yè)困在低利潤(rùn)率、低技術(shù)水準(zhǔn)的陷阱里，無(wú)心也無(wú)力去搞技術(shù)升級(jí)，長(zhǎng)此以往，反而會(huì)限制仿制藥的覆蓋面。

三是仿制藥的長(zhǎng)期質(zhì)量管理。 這實(shí)際上也是國(guó)外的常見(jiàn)問(wèn)題。仿制藥利潤(rùn)率低，企業(yè)競(jìng)相追逐低成本，導(dǎo)致在產(chǎn)線維修改善上跟不上，像2023年，美國(guó)市場(chǎng)上的重要化療藥物順鉑發(fā)生短缺。原因是三家供應(yīng)順鉑的仿制藥企業(yè)用的API來(lái)自同一家廠，但那家廠被FDA要求停產(chǎn)整頓，導(dǎo)致三個(gè)做順鉑的廠都斷了糧。中國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)在18年底完成，估計(jì)很多廠的產(chǎn)線還都很新，當(dāng)下運(yùn)營(yíng)成本較低，可隨著時(shí)間推移，必然會(huì)有更高的維護(hù)投入。片面的低價(jià)運(yùn)營(yíng)，很可能帶來(lái)長(zhǎng)期隱患。

更何況仿制藥的長(zhǎng)期管理還有很多地方需要完善，例如如何讓一致性評(píng)價(jià)不變成一次性評(píng)價(jià)。在長(zhǎng)期管理還有不確定性的情況下堅(jiān)決走低價(jià)道路，是有點(diǎn)危險(xiǎn)的。

當(dāng)然，最現(xiàn)實(shí)也是最緊迫的挑戰(zhàn)在于民眾對(duì)藥品的信心問(wèn)題。3分錢(qián)的阿司匹林引發(fā)熱議，不是因?yàn)?分錢(qián)就做不出阿司匹林，而是民眾對(duì)國(guó)產(chǎn)仿制藥真的不放心，你賣(mài)3分錢(qián)，人家更不放心。

公開(kāi)透明或許是回應(yīng)這種信心不足的最好辦法，例如，可以公布每個(gè)藥的一致性評(píng)價(jià)結(jié)果，讓老百姓看看它們和原研到底有多大差別，是卡著80%的及格線，還是接近100%的“滿(mǎn)分”。也可以將仿制藥的長(zhǎng)期監(jiān)管方案公開(kāi)，讓大家都能看到我們有長(zhǎng)久保障藥品的安全性、有效性的計(jì)劃。不需要的是，明明大家的關(guān)注點(diǎn)是藥品是否可靠，一些人卻為那幾分幾厘自我感動(dòng)。