導(dǎo)讀

2025年腦獎(jiǎng)獲得者揭曉。本文為斯坦福大學(xué)學(xué)者M(jìn)onje的回憶錄，如何走上科研之路。

Michelle Monje | 撰文

深究科學(xué) | 翻譯

我從小由我的母親蘇珊獨(dú)自撫養(yǎng)長(zhǎng)大，父親在我很小的時(shí)候便因病去世。我的外祖父母希爾達(dá)和亞伯經(jīng)常來(lái)看望我們，有時(shí)甚至和我們住在一起或住在附近。我的曾祖父母在20世紀(jì)初從東歐逃離大屠殺，來(lái)到紐約市。我的外祖母只上到七年級(jí)，后來(lái)成為一名美發(fā)師，而我的外祖父則完成了高中學(xué)業(yè)，最終在紐約市的一家百貨公司擔(dān)任采購(gòu)員。我的母親和舅舅是家族中第一批上大學(xué)的人，母親畢業(yè)于科羅拉多大學(xué)，并在那里遇到了我的父親。大學(xué)畢業(yè)后，母親于1968年被IBM聘為計(jì)算機(jī)程序員，并在IBM工作了32年，先后擔(dān)任程序員、系統(tǒng)工程師、銷(xiāo)售和管理職位。從8歲起，我們搬到了加利福尼亞的舊金山灣區(qū)生活。

我沒(méi)有兄弟姐妹，與母親的關(guān)系非常親密。她工作之余的時(shí)間幾乎都花在我身上。在我很小的時(shí)候，她經(jīng)常給我讀書(shū)，陪我玩各種想象游戲。我大約在3歲半時(shí)學(xué)會(huì)了閱讀，經(jīng)常和她一起去圖書(shū)館，或者反復(fù)閱讀我最喜歡的書(shū)。我的外祖母希爾達(dá)是個(gè)講故事的高手，而外祖父亞伯則經(jīng)常陪我玩數(shù)小時(shí)的數(shù)學(xué)和邏輯游戲。他啟蒙了我的智慧，他的一句口頭禪至今仍時(shí)常在我腦海中回響：“如果你能移動(dòng)一英寸，你就能移動(dòng)一英里?！保ā癐f you can move it an inch, you can move it a mile”）

我的運(yùn)動(dòng)發(fā)育較早——我在7個(gè)月大時(shí)就能獨(dú)立行走，3歲時(shí)開(kāi)始認(rèn)真練習(xí)滑冰。多年來(lái)，我每天花幾個(gè)小時(shí)在滑冰場(chǎng)練習(xí)，無(wú)論是在上學(xué)前還是放學(xué)后。滑冰讓我學(xué)會(huì)了堅(jiān)持、努力工作和延遲滿足的重要性，也讓我學(xué)會(huì)了如何在跌倒后重新站起來(lái)繼續(xù)前進(jìn)。

4歲的時(shí)候

我從小就想成為一名醫(yī)生。小時(shí)候，我經(jīng)常照顧我的娃娃，用棉布條包扎它們的“傷口”，用玩具溫度計(jì)量體溫，給它們打“疫苗”和“吃藥”。4歲時(shí)，我的一位親密朋友和鄰居查德在一個(gè)風(fēng)很大的下午在湖邊玩耍時(shí)不幸被一棵倒下的樹(shù)砸中身亡。當(dāng)時(shí)有一位醫(yī)生在場(chǎng)，但未能救活他。我參加了他的葬禮，并多次拜訪了他悲痛欲絕的父母。這件事和他的記憶一直伴隨著我，讓我很早就認(rèn)識(shí)到當(dāng)前醫(yī)學(xué)的局限性，以及如何面對(duì)悲傷。

我在猶太社區(qū)中心上幼兒園，之后進(jìn)入公立學(xué)校。我從小就對(duì)生物學(xué)充滿興趣，完全著迷于器官系統(tǒng)的工作原理。我閱讀了所有能找到的書(shū)籍，在家研究一本生物學(xué)百科全書(shū)，這本書(shū)如今已被我傳給了我的孩子們。小學(xué)時(shí)，我得到機(jī)會(huì)參加了天才教育項(xiàng)目（GATE）的生物學(xué)特別課程，從解剖豬心到構(gòu)建肺功能模型，我熱愛(ài)這些課程和實(shí)驗(yàn)的每一刻。

教患有唐氏綜合癥的孩子滑冰

我對(duì)神經(jīng)科學(xué)的興趣始于滑冰。我從小一直練習(xí)花樣滑冰，到初中時(shí)每周花大約35小時(shí)在冰上。母親在我七年級(jí)時(shí)問(wèn)我，除了滑冰，我打算做些什么來(lái)讓世界變得更美好。她建議我或許可以做出比完成雙周跳和完美貝爾曼旋轉(zhuǎn)更大的貢獻(xiàn)。當(dāng)時(shí)我除了滑冰外沒(méi)有太多其他技能，于是決定啟動(dòng)一個(gè)項(xiàng)目，教有發(fā)育障礙的孩子們滑冰。我與當(dāng)?shù)氐囊晃惶厥饨逃蠋熀献?，招募有興趣的家庭，并從我們滑冰場(chǎng)的一位明星滑冰運(yùn)動(dòng)員那里獲得了一小筆資金。我開(kāi)始每周一次教患有唐氏綜合癥和其他發(fā)育障礙的小學(xué)生滑冰。我熱愛(ài)教這些孩子，這個(gè)項(xiàng)目對(duì)我來(lái)說(shuō)比自己的滑冰更重要。我對(duì)這些孩子大腦的不同發(fā)育方式感到著迷，他們雖然有一些智力和運(yùn)動(dòng)障礙，但往往在情感和社交方面表現(xiàn)出色。這讓我更加堅(jiān)定了成為一名醫(yī)生的決心，可能專(zhuān)注于神經(jīng)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)。

然而，高中時(shí)的一次糟糕經(jīng)歷幾乎讓我放棄了這條道路。我在高中生物課上表現(xiàn)不佳，第一次考試成績(jī)不理想，于是我去找老師請(qǐng)教學(xué)習(xí)方法。然而，老師沒(méi)有回答我的問(wèn)題，反而拍拍我的手臂說(shuō)：“別擔(dān)心，親愛(ài)的，很少有女性有科學(xué)頭腦。”

我深受打擊。我沒(méi)有意識(shí)到這句話的偏見(jiàn)，反而以為他是善意地告訴我我不夠聰明。我承認(rèn)，我相信了他的話，并在某種程度上放棄了努力。那門(mén)生物課最終成績(jī)不佳，但化學(xué)和物理成績(jī)要好得多，人文學(xué)科也很出色。高中期間，我繼續(xù)教有發(fā)育障礙的孩子滑冰，并創(chuàng)立了第二個(gè)項(xiàng)目，將有發(fā)育障礙的學(xué)生與主流班級(jí)的志愿者學(xué)生配對(duì)，一起共進(jìn)午餐、參加足球比賽和學(xué)校舞會(huì)，以擴(kuò)大他們的社交機(jī)會(huì)和體驗(yàn)。我仍然致力于從事“幫助”他人的職業(yè)，但由于那次糟糕的生物課經(jīng)歷，我高中畢業(yè)時(shí)認(rèn)為自己可能需要選擇醫(yī)學(xué)以外的道路。

我進(jìn)入了紐約州北部的瓦薩學(xué)院，這是一所小型文理學(xué)院。新生入學(xué)時(shí)需要寫(xiě)一篇關(guān)于自己興趣和計(jì)劃的文章，我寫(xiě)到了自己對(duì)醫(yī)學(xué)的長(zhǎng)期興趣，但也表示愿意考慮其他選擇。我非常幸運(yùn)地被分配給了凱特·薩斯曼（Kate Susman）作為我的預(yù)科導(dǎo)師，她是一位神經(jīng)科學(xué)家，后來(lái)成為了我的本科研究導(dǎo)師。在我們第一次見(jiàn)面討論新生課程時(shí)，她注意到了我成績(jī)單上的異常成績(jī)，并問(wèn)我高中生物課發(fā)生了什么。我回答說(shuō)：“哦，我只是沒(méi)有科學(xué)頭腦。”她尖銳地看著我說(shuō)：“誰(shuí)告訴你的？！”我解釋了情況，她說(shuō)：“你遇到了一個(gè)非常糟糕的老師。我們這里很好，我會(huì)幫你解決這個(gè)問(wèn)題。報(bào)名上我的生物課吧?！蹦且豢套屛抑匦禄氐搅苏?。我主修生物學(xué)，選修了醫(yī)學(xué)預(yù)科課程，并與凱特一起進(jìn)行神經(jīng)科學(xué)研究。我在瓦薩學(xué)院茁壯成長(zhǎng)，熱愛(ài)所有的科學(xué)和數(shù)學(xué)課程，同時(shí)也喜歡文學(xué)、詩(shī)歌、哲學(xué)、歷史和經(jīng)濟(jì)學(xué)的課程。我在瓦薩的時(shí)光鞏固了我對(duì)科學(xué)的熱愛(ài)，給了我信心，讓我相信自己可以在科學(xué)領(lǐng)域取得成功，并磨練了我的批判性思維能力。1998年，我以優(yōu)異成績(jī)畢業(yè)，以第一作者發(fā)表了一篇關(guān)于缺氧/低血糖后海馬CA1神經(jīng)元蛋白質(zhì)合成失敗機(jī)制的論文，并被我的第一志愿——斯坦福大學(xué)錄取。

進(jìn)入斯坦福大學(xué)后，我做的第一件事就是在課余時(shí)間找到一個(gè)神經(jīng)科學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行研究。我沒(méi)有申請(qǐng)MD-PhD聯(lián)合項(xiàng)目，很快就后悔了。于是，我在醫(yī)學(xué)院的第一年申請(qǐng)了神經(jīng)科學(xué)博士項(xiàng)目，并在NIH獎(jiǎng)學(xué)金的資助下完成了自己的MD和PhD項(xiàng)目。這條非傳統(tǒng)的道路讓我可以推遲一年開(kāi)始博士研究，以便在全身心投入博士論文工作之前完成大部分的臨床輪轉(zhuǎn)。事實(shí)證明，這是一個(gè)明智的決定：在2000-2001年的臨床輪轉(zhuǎn)期間，我確認(rèn)了自己從事神經(jīng)學(xué)的計(jì)劃，遇到了我的丈夫卡爾·戴瑟羅斯（Karl Deisseroth）（他當(dāng)時(shí)是精神病科的實(shí)習(xí)生，而我是神經(jīng)科的實(shí)習(xí)醫(yī)生），并找到了靈感，促使我選擇了博士論文的研究方向。

在臨床輪轉(zhuǎn)期間，我照顧了一位因接受顱腦放射治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌而遭受?chē)?yán)重認(rèn)知障礙的患者。我找不到任何明確的解釋來(lái)說(shuō)明這種癌癥治療常見(jiàn)且嚴(yán)重的副作用，于是我想了解其背后的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。我選擇了西奧·帕爾默（Theo Palmer）作為我的博士導(dǎo)師，他當(dāng)時(shí)是助理教授，研究海馬神經(jīng)發(fā)生。在西奧的實(shí)驗(yàn)室里，我研究了顱腦放射治療對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生的影響，發(fā)現(xiàn)即使是相對(duì)低劑量的放射治療也會(huì)嚴(yán)重?fù)p害海馬中新神經(jīng)元的生成，但這并不是因?yàn)樯窠?jīng)干細(xì)胞群丟失，而是因?yàn)榉派渲委煂?dǎo)致了支持海馬干細(xì)胞功能的微環(huán)境的嚴(yán)重破壞。海馬小膠質(zhì)細(xì)胞的持續(xù)反應(yīng)狀態(tài)是這種微環(huán)境擾動(dòng)的根本原因，小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)IL-6信號(hào)傳導(dǎo)阻止海馬干細(xì)胞完全分化為成熟的神經(jīng)元。我們還發(fā)現(xiàn)，其他免疫挑戰(zhàn)也足以引起相同的細(xì)胞失調(diào)。這些發(fā)現(xiàn)令人興奮，因?yàn)楫?dāng)時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞僅被認(rèn)為在大腦和脊髓的先天免疫反應(yīng)中起作用。我們現(xiàn)在知道，小膠質(zhì)細(xì)胞在健康的神經(jīng)發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和可塑性中起著高度專(zhuān)業(yè)化的作用，但在當(dāng)時(shí)（2001-2004年），小膠質(zhì)細(xì)胞能夠影響細(xì)胞神經(jīng)可塑性機(jī)制的想法是非常新穎的。這項(xiàng)工作發(fā)表在2002年和2003年的《自然醫(yī)學(xué)》和《科學(xué)》雜志上，為顱腦放射治療中的海馬保護(hù)策略提供了理論基礎(chǔ)，臨床試驗(yàn)證明這些策略可以改善認(rèn)知結(jié)果，現(xiàn)已成為標(biāo)準(zhǔn)治療。這也鞏固了我對(duì)神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的持續(xù)興趣，我的實(shí)驗(yàn)室至今仍在研究這一領(lǐng)域。

在全身心投入實(shí)驗(yàn)室工作之前，我先完成了主要的臨床輪轉(zhuǎn)，這使我在博士期間能夠每周在保羅·費(fèi)舍爾（Paul Fisher）的兒科神經(jīng)腫瘤學(xué)診所進(jìn)行“連續(xù)性門(mén)診”，他是我二十多年來(lái)重要的臨床導(dǎo)師。正是在這些門(mén)診中，我第一次遇到了患有彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤（DIPG）的孩子，這是兒童中最常見(jiàn)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，也是兒童癌癥相關(guān)死亡的主要原因。我對(duì)這種癌癥的普遍致命性和對(duì)其研究的完全缺乏感到震驚。當(dāng)時(shí)，人們對(duì)DIPG幾乎一無(wú)所知，也沒(méi)有人研究它，部分原因是缺乏實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀IPG通常發(fā)生在兒童中期，發(fā)病高峰在6歲。值得注意的是，所有兒童膠質(zhì)瘤都表現(xiàn)出這種年齡和位置的特異性。我記得保羅有一天對(duì)我說(shuō)：“如果你告訴我患者的年齡，我就能告訴你他們的膠質(zhì)瘤在哪里?！盌IPG——以及所有兒童膠質(zhì)瘤——似乎是一種神經(jīng)發(fā)育失調(diào)的疾病，我認(rèn)為可以從神經(jīng)發(fā)育的角度來(lái)研究這些癌癥。我也覺(jué)得DIPG如此可怕，以至于我不能回避它，我必須嘗試?yán)斫馑?，并最終找到治療的方法。

但首先，我必須成為一名神經(jīng)學(xué)家。我于2004年從醫(yī)學(xué)院和研究生院畢業(yè)，并進(jìn)入了哈佛大學(xué)神經(jīng)學(xué)項(xiàng)目，在馬薩諸塞州總醫(yī)院和布萊根婦女醫(yī)院接受住院醫(yī)師培訓(xùn)。在住院期間，我照顧了許多腦腫瘤患者，并注意到一些現(xiàn)有知識(shí)無(wú)法解釋的現(xiàn)象。我不能從這些臨床觀察中得出結(jié)論，但這些觀察讓我開(kāi)始思考腦癌中活動(dòng)調(diào)節(jié)的神經(jīng)可塑性機(jī)制：

1. 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如中風(fēng)或炎癥性脫髓鞘，會(huì)導(dǎo)致受影響腦區(qū)的嚴(yán)重功能障礙。但新診斷的膠質(zhì)瘤患者，即使腫瘤影響了大腦的很大區(qū)域，通常也只是在癲癇發(fā)作后走進(jìn)急診室，只有輕微的其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。腦癌是一種獨(dú)特的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而不是一種主要的破壞性疾病；

2. 高級(jí)別膠質(zhì)瘤似乎發(fā)生在最聰明的大腦里。那些聰明、有創(chuàng)造力、善良的人……這些人的MRI掃描顯示他們患有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。似乎癌癥的“種子”需要富含神經(jīng)可塑性機(jī)制的“土壤”才能真正茁壯成長(zhǎng)；

3. 就像兒童膠質(zhì)瘤在特定年齡和特定神經(jīng)解剖位置發(fā)生的可預(yù)測(cè)模式一樣，成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤也傾向于發(fā)生在大腦中風(fēng)或創(chuàng)傷性腦損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)最好的區(qū)域，這再次表明其與可塑性機(jī)制的關(guān)系；

4. 膠質(zhì)瘤通常發(fā)生在或復(fù)發(fā)于對(duì)患者特別重要的大腦區(qū)域，比如教授的語(yǔ)言皮層或芭蕾舞演員的小腦蚓部。這種“專(zhuān)業(yè)特異性”的膠質(zhì)瘤發(fā)生/復(fù)發(fā)模式似乎既殘酷又可能在機(jī)制上具有重要意義。這些來(lái)自患者的教訓(xùn)讓我開(kāi)始思考神經(jīng)系統(tǒng)本身在腦癌病理生理學(xué)中的作用。

卡爾和我在2007年6月結(jié)婚，我們的兒子亞歷山大于2008年6月出生，就在我完成住院醫(yī)師培訓(xùn)后不久。我回到斯坦福大學(xué)，在保羅·費(fèi)舍爾的指導(dǎo)下完成了兒科神經(jīng)腫瘤學(xué)的臨床研究，同時(shí)與菲利普·比奇（Philip Beachy）一起進(jìn)行了發(fā)育和腫瘤信號(hào)通路的博士后研究。我們的兒子哈德森在2010年，也就是我臨床研究的第二年出生。在臨床研究期間生孩子并不容易，但完全可行。我的母親住在附近，給了我很大的幫助，我也能夠向我的導(dǎo)師們請(qǐng)求所需的靈活性。最重要的是，保羅·費(fèi)舍爾為我的研究助理提供了資金，幫助我在實(shí)驗(yàn)室里多了一雙手，并支持了研究助理的職業(yè)發(fā)展。這位研究助理是一位才華橫溢的斯坦福學(xué)生摩根·弗雷雷特（Morgan Freret），她在攻讀神經(jīng)科學(xué)MD和PhD之前休學(xué)了一年。（我現(xiàn)在為實(shí)驗(yàn)室里的每一位新父母提供這種配對(duì)研究助理的概念。）我們的兩個(gè)女兒艾瑪（2012年）和索菲（2016年）出生時(shí)，我已經(jīng)是助理教授。

我想特別指出——尤其是對(duì)任何年輕女性讀者——我也收到了許多來(lái)自善意人士的未經(jīng)請(qǐng)求的評(píng)論，說(shuō)我無(wú)法在科學(xué)和醫(yī)學(xué)事業(yè)中平衡母親的角色，至少不能有一個(gè)“大事業(yè)”，當(dāng)然也不能有多個(gè)孩子。從高中生物老師那里學(xué)到了重要的一課后，我完全忽略了這些不受歡迎的建議，并告訴自己他們不知道——也不可能知道——我能夠平衡什么。我盡力忽略那些與生孩子和做科學(xué)相關(guān)的隱性和顯性偏見(jiàn)的“噪音”。非常幸運(yùn)的是，這些負(fù)面信息從未來(lái)自我的直接導(dǎo)師或密切合作者，這讓我更容易繼續(xù)工作并向前邁進(jìn)。

在整個(gè)住院醫(yī)師培訓(xùn)期間，我一直在思考DIPG，并致力于研究它。菲利普·比奇允許我加入他的實(shí)驗(yàn)室，從腦干發(fā)育的角度研究DIPG——盡管當(dāng)時(shí)沒(méi)有實(shí)驗(yàn)性的DIPG模型系統(tǒng)。在研究正常腦干發(fā)育以確定DIPG的細(xì)胞起源的同時(shí)，我也需要建立一種研究這種癌癥的方法。一個(gè)主要挑戰(zhàn)是DIPG——一種彌漫性浸潤(rùn)腦干的癌癥——無(wú)法切除，當(dāng)時(shí)幾乎從未進(jìn)行活檢。作為博士生，我學(xué)會(huì)了在死后早期培養(yǎng)人類(lèi)海馬干細(xì)胞，并獲得了監(jiān)管批準(zhǔn)，可以在患者及其家人愿意在死后捐贈(zèng)腫瘤組織的情況下應(yīng)用該技術(shù)培養(yǎng)DIPG。在我臨床研究的早期，我照顧了一位5歲的DIPG患兒。他的父母詢問(wèn)是否可以在他去世后捐獻(xiàn)他的器官。雖然癌癥患者的組織捐獻(xiàn)受到限制，但我解釋說(shuō)我可以安排角膜捐獻(xiàn)……他們也可以捐獻(xiàn)他的腫瘤用于研究。他們?cè)敢膺@樣做，除了他的角膜捐獻(xiàn)用于移植外，他的腫瘤捐獻(xiàn)使我們建立了第一個(gè)DIPG細(xì)胞培養(yǎng)和異種移植模型。他的故事在DIPG家長(zhǎng)社區(qū)中傳播開(kāi)來(lái)，很快又有幾個(gè)家庭聯(lián)系我進(jìn)行腫瘤捐獻(xiàn)。我廣泛分享了這些患者來(lái)源的DIPG模型，這些孩子的腫瘤培養(yǎng)物和異種移植模型已成為DIPG研究的主要工具，許多新科學(xué)家也進(jìn)入了這一領(lǐng)域。有了研究這種癌癥的方法，再加上對(duì)整個(gè)兒童期腦干神經(jīng)前體細(xì)胞的研究，以及認(rèn)識(shí)到兒童膠質(zhì)瘤發(fā)病的時(shí)空模式與發(fā)育髓鞘形成的時(shí)空模式很好地對(duì)應(yīng)，我確定了一種早期的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞可能是DIPG的細(xì)胞起源。這令人驚訝，因?yàn)樵S多膠質(zhì)瘤的星形細(xì)胞特征導(dǎo)致了歷史上“星形細(xì)胞瘤”的名稱，當(dāng)時(shí)人們認(rèn)為這些癌癥起源于星形細(xì)胞譜系。我的實(shí)驗(yàn)室和其他幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室隨后證實(shí)了早期少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞是DIPG和許多其他形式膠質(zhì)瘤的細(xì)胞起源。

我于2011年11月開(kāi)始在斯坦福大學(xué)擔(dān)任終身教職并建立了獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室。我對(duì)DIPG、其在少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系中的神經(jīng)發(fā)育起源以及膠質(zhì)瘤與神經(jīng)可塑性之間聯(lián)系的思考促使我在實(shí)驗(yàn)室中開(kāi)始了兩個(gè)平行的研究方向，試圖了解神經(jīng)元活動(dòng)如何影響正常的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞和惡性膠質(zhì)瘤。當(dāng)時(shí)，神經(jīng)元活動(dòng)可以影響髓鞘形成的想法是有爭(zhēng)議的，因?yàn)樯形赐ㄟ^(guò)體內(nèi)直接活動(dòng)調(diào)節(jié)來(lái)證明這一點(diǎn)。我們使用體內(nèi)光遺傳學(xué)方法直接調(diào)節(jié)額葉皮層投射神經(jīng)元的活動(dòng)，并給予胸苷類(lèi)似物Edu標(biāo)記在光遺傳學(xué)刺激時(shí)增殖的細(xì)胞。我們?cè)诮】敌∈蠛蛿y帶患者來(lái)源的兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植的小鼠中進(jìn)行了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。

我們發(fā)現(xiàn)，在健康小鼠中，神經(jīng)元活動(dòng)導(dǎo)致了特定環(huán)路和神經(jīng)元亞型特異性的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增殖、新少突膠質(zhì)細(xì)胞的生成以及髓鞘形成的變化，這些變化調(diào)節(jié)了神經(jīng)環(huán)路功能并影響了行為。這項(xiàng)研究（Gibson et al., 2014 Science）——由我非常幸運(yùn)地招募到新實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員艾琳·吉布森（Erin Gibson）領(lǐng)導(dǎo)——解決了該領(lǐng)域的爭(zhēng)議。在這一發(fā)現(xiàn)之后，關(guān)于髓鞘可塑性的研究迅速增加，復(fù)制并擴(kuò)展了這些發(fā)現(xiàn)。我的實(shí)驗(yàn)室很大一部分繼續(xù)研究髓鞘可塑性、其潛在的分子機(jī)制以及對(duì)健康和疾病中環(huán)路功能的影響。

與此同時(shí)，我們使用相同的模型，但在額葉皮層和胼胝體中浸潤(rùn)的患者來(lái)源的兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。我們發(fā)現(xiàn)，就像它們的正常對(duì)應(yīng)物一樣，惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞在額葉皮層投射神經(jīng)元活動(dòng)增加時(shí)增殖并生長(zhǎng)，首次證明了大腦活動(dòng)可以影響腦癌的生長(zhǎng)（Venkatesh, Johung, et al., 2015 Cell）。這項(xiàng)初步工作由兩位研究生Humsa Venkatesh和Tessa Johung領(lǐng)導(dǎo)。神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的第一類(lèi)機(jī)制是活動(dòng)調(diào)節(jié)的分泌性旁分泌因子。一項(xiàng)無(wú)偏篩選顯示，這些影響膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的旁分泌因子包括BDNF（它在髓鞘可塑性中起類(lèi)似作用），以及——出乎意料地——突觸粘附分子neuroligin-3（NLGN3）的脫落形式。

NLGN3不僅促進(jìn)了膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，我們還發(fā)現(xiàn)它是膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)所必需的。這也非常出乎意料，促使我們研究了NLGN3暴露后膠質(zhì)瘤細(xì)胞的基因表達(dá)變化。我們發(fā)現(xiàn)了一些變化，包括許多突觸相關(guān)基因的顯著上調(diào)。這讓我感到震驚，我想知道癌細(xì)胞是否可能形成突觸，膠質(zhì)瘤的彌漫性和廣泛浸潤(rùn)模式是否反映了癌癥與神經(jīng)環(huán)路的整合。我們知道正常的少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞是突觸后細(xì)胞，原因尚不完全清楚，因此認(rèn)為膠質(zhì)瘤細(xì)胞也可能這樣做并不牽強(qiáng)。

使用免疫電鏡、膜片鉗電生理學(xué)和表達(dá)在人類(lèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的基因編碼鈣指示劑，我們發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤確實(shí)通過(guò)真正的神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸整合到神經(jīng)環(huán)路中。這些惡性突觸的結(jié)構(gòu)和電生理證據(jù)是明確的。我們發(fā)現(xiàn)的第一類(lèi)突觸是由鈣通透性AMPA受體介導(dǎo)的，藥理學(xué)或遺傳學(xué)阻斷膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的這些AMPA受體介導(dǎo)的突觸顯著減少了腫瘤的生長(zhǎng)。重要的是內(nèi)向電流——我們發(fā)現(xiàn)膜去極化本身通過(guò)電壓敏感機(jī)制促進(jìn)膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，我們正在努力闡明這些機(jī)制。這是一種截然不同的思考腦癌的方式。因此，當(dāng)?shù)弥笪餮蟊税兜母ヌm克·溫克勒（Frank Winkler）實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)了完全相同的事情時(shí)，我感到非常欣慰。我們向同一位編輯提交了論文，并于2019年在《自然》雜志上背靠背發(fā)表了關(guān)于神經(jīng)元-膠質(zhì)瘤突觸的論文。

與同事David Gutmann、Shawn Hervey-Jumper、Richard Drexler、Jasia Mahdi and Frank Winkler在神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)會(huì)議上

越來(lái)越清楚的是，膠質(zhì)瘤劫持了正常神經(jīng)發(fā)育和可塑性的機(jī)制，以結(jié)構(gòu)上和電學(xué)上整合到其侵入的神經(jīng)環(huán)路中。在博士后研究員凱瑟琳·泰勒（Kathryn Taylor）、塔拉·巴倫（Tara Barron）和理查德·德雷克斯勒（Richard Drexler）的領(lǐng)導(dǎo)下，我們發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤利用經(jīng)典突觸可塑性機(jī)制增強(qiáng)了這些惡性突觸的強(qiáng)度（Taylor et al., 2023 Nature），并且其他類(lèi)型的神經(jīng)元也與膠質(zhì)瘤細(xì)胞形成突觸——所有這些突觸都促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)（Barron et al., 2025 Nature; Drexler et al., 2024 BioRxiv）。與華盛頓大學(xué)的戴維·古特曼（David Gutmann）合作，博士后研究員潘元（Yuan Pan）發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元活動(dòng)甚至在某些膠質(zhì)瘤的形成中起作用（Pan et al., 2021 Nature）。與Humsa合作——她現(xiàn)在在哈佛大學(xué)擔(dān)任獨(dú)立教職——我們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元-癌癥突觸不僅限于膠質(zhì)瘤，也發(fā)生在腦轉(zhuǎn)移瘤中（Savchuck et al., 2023 BioRxiv），弗蘭克的團(tuán)隊(duì)也獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)（Vankataramani et al., 2024 BioRxiv）。關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)-癌癥相互作用的研究熱潮已經(jīng)牢固確立了癌癥神經(jīng)科學(xué)的新領(lǐng)域（Monje...Winkler2020 Cell, Winkler.. Monje 2023 Cel）。我們，以及許多其他人，正在努力將這些見(jiàn)解轉(zhuǎn)化為患者的利益。

能夠在神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域度過(guò)我的職業(yè)生涯，是一種巨大的榮幸。我非常感激每天都能去工作，研究大腦的美麗與復(fù)雜，并照顧腦癌患者，向他們學(xué)習(xí)，也為他們學(xué)習(xí)。在我們努力理解癌癥神經(jīng)科學(xué)的真相和實(shí)用價(jià)值時(shí)，我希望所獲得的知識(shí)能夠減輕痛苦，并延長(zhǎng)那些面對(duì)這種可怕疾病的人的生命。

Deep Science預(yù)印本