你是否也曾在洗頭時(shí)，看著大把掉落的頭發(fā)而心痛不已？有沒(méi)有羨慕過(guò)嬰兒般濃密的頭發(fā)，甚至一度懷疑自己的發(fā)際線(xiàn)是否在“偷偷后退”？脫發(fā)是一種自身免疫性疾病，會(huì)導(dǎo)致頭皮和身體出現(xiàn)無(wú)疤痕的脫發(fā)，全球近 2% 的人口在其一生中的某個(gè)階段會(huì)經(jīng)歷這種疾病。而科學(xué)家們一直在探索，如何讓我們的頭發(fā)保持旺盛生長(zhǎng)。

最近，一項(xiàng)發(fā)表在《Nature Communications》的研究揭示了毛囊干細(xì)胞維持和頭發(fā)再生的關(guān)鍵機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了一種名為MCL-1的蛋白，或許是守護(hù)毛囊干細(xì)胞的“生存密碼”！如果能調(diào)控這個(gè)蛋白，也許未來(lái)我們可以告別脫發(fā)，甚至讓頭發(fā)再生！該研究題為“MCL?1 safeguards activated hair follicle stem cells to enable adult hair regeneration”。

毛囊干細(xì)胞：頭發(fā)生長(zhǎng)的“秘密武器”

我們的頭發(fā)并不是一直生長(zhǎng)的，而是經(jīng)歷著生長(zhǎng)期、退行期和休止期的循環(huán)。生長(zhǎng)期時(shí)，毛囊 (HF) 干細(xì)胞被激活，形成新的毛發(fā)；休止期時(shí)，毛囊進(jìn)入“冬眠”狀態(tài)，頭發(fā)停止生長(zhǎng)。這些干細(xì)胞的健康狀況，決定了我們的頭發(fā)是否能正常再生。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在毛囊干細(xì)胞的激活過(guò)程中，細(xì)胞需要承受很大的生長(zhǎng)壓力，而如果無(wú)法有效對(duì)抗這種壓力，就會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞死亡，進(jìn)而引發(fā)脫發(fā)。細(xì)胞凋亡是一種高度有序的程序性細(xì)胞死亡形式，對(duì)整個(gè)生命過(guò)程中的正常組織發(fā)育、體內(nèi)平衡和再生至關(guān)重要。凋亡途徑受到 BCL-2 蛋白家族的嚴(yán)格調(diào)控，該家族控制線(xiàn)粒體外膜的通透性和完整性，最終決定細(xì)胞死亡。該家族由促存活蛋白、促凋亡 BH3 特異性蛋白和多結(jié)構(gòu)域凋亡效應(yīng)物。

在 HF 中，已通過(guò)活體顯微鏡在活小鼠中觀(guān)察到退化期期間的細(xì)胞凋亡事件。

MCL-1：毛囊干細(xì)胞的“生命護(hù)盾”

研究人員發(fā)現(xiàn)， MCL-1 可能在活躍毛發(fā)生長(zhǎng)期間在維持這些高度增殖的細(xì)胞方面發(fā)揮作用。MCL-1 和 BCL-XL 的表達(dá)僅限于 HF 表皮細(xì)胞，并且在整個(gè)成人 HF 周期中都不存在于真皮乳頭 (DP) 中。相反，促凋亡蛋白 BIM 和 BAK 在休止期和生長(zhǎng)期很容易在 HF 中檢測(cè)到。

之后作者利用基因敲除技術(shù)，刪除了小鼠皮膚細(xì)胞中的Mcl-1基因，觀(guān)察其對(duì)毛囊和頭發(fā)生長(zhǎng)的影響。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

MCL-1缺失后，毛囊干細(xì)胞逐漸減少，小鼠出現(xiàn)進(jìn)行性脫發(fā)。

MCL-1 對(duì)成人 CD34 + HF 干細(xì)胞 (HFSC) 的存活至關(guān)重要

對(duì)靜止期經(jīng) FACS 分選的 HF 和 IFE 細(xì)胞進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析，結(jié)果顯示，與非 HF 表皮細(xì)胞相比，HF 和 IFE 中促存活的 BCL-2 家族蛋白的表達(dá)更高。這與以 hCD4 表達(dá)為指標(biāo)的 FACS 分析Mcl-1啟動(dòng)子活性和Mcl-1 mRNA的 qPCR 分析一致。共聚焦成像分析證實(shí)了標(biāo)記為 CD34 +和 KRT15 (K15 + )的 HFSC 中 MCL-1 和 BIM 的表達(dá)。雖然在 p21 時(shí)K5-Cre/Mcl-1 f/f幼鼠中靜止期 CD34 + HFSC的建立不受影響，但研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞的體外克隆形成能力與對(duì)照組相比顯著降低。這表明 MCL-1 對(duì) HFSC 在測(cè)試的體外培養(yǎng)條件下增殖和形成集落至關(guān)重要。

Trp53缺乏可挽救急性Mcl-1缺失引起的 HF 缺陷

循環(huán)外凸起細(xì)胞 OB1 細(xì)胞中細(xì)胞周期、DNA 復(fù)制和錯(cuò)配修復(fù)、衰老和 P53 信號(hào)通路的上調(diào)暗示脫毛誘導(dǎo)的激活后 HFSC 中可能發(fā)生 DNA 損傷反應(yīng)的激活。為了研究 P53 在活化 HFSC 增殖應(yīng)激中的作用，研究人員生成了K5-Cre ER /Mcl-1 f/f /Trp53 f/f小鼠并進(jìn)行了 HF 再生試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P53 信號(hào)可能激活細(xì)胞死亡，但 MCL-1 在增殖壓力下為 HFSC 賦予生存線(xiàn)索。

為什么MCL-1會(huì)失效？ERBB通路的“幕后操控”

既然MCL-1如此重要，那么是什么控制了它的表達(dá)呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，ERBB信號(hào)通路（一種與細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的受體信號(hào)通路）在調(diào)控MCL-1方面發(fā)揮了核心作用。

當(dāng)ERBB通路被抑制時(shí)，MCL-1的表達(dá)水平也隨之下降，最終導(dǎo)致毛囊干細(xì)胞死亡。換句話(huà)說(shuō)，如果能夠調(diào)控ERBB通路，或許就能維持MCL-1的穩(wěn)定表達(dá)，幫助毛囊干細(xì)胞“續(xù)命”！

研究還發(fā)現(xiàn)，缺失促凋亡基因BAK可以部分抵消MCL-1缺失的影響。這意味著，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)部促凋亡與抗凋亡的平衡，可能是未來(lái)治療脫發(fā)的新方向。

目前，科學(xué)家們正嘗試通過(guò)藥物調(diào)控MCL-1的表達(dá)，或影響ERBB信號(hào)通路，以維持毛囊干細(xì)胞的健康狀態(tài)。如果這一策略能夠在人類(lèi)身上實(shí)現(xiàn)，那“生發(fā)黑科技”或許真的不再是夢(mèng)！

總結(jié)

這項(xiàng)研究不僅揭示了MCL-1在毛囊干細(xì)胞中的關(guān)鍵作用，還為脫發(fā)治療提供了新的思路：

1.通過(guò)調(diào)節(jié)MCL-1，維持毛囊干細(xì)胞的存活，提高頭發(fā)再生能力。

2.靶向ERBB通路，提升MCL-1的表達(dá)，讓毛囊恢復(fù)活力。

3.調(diào)整細(xì)胞凋亡機(jī)制，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控制，避免毛囊過(guò)早進(jìn)入衰退期。

未來(lái)，隨著干細(xì)胞研究的深入和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，我們或許可以真正擺脫脫發(fā)的煩惱，甚至讓頭發(fā)再生。這項(xiàng)研究的成果，或許會(huì)成為生發(fā)黑科技的重要里程碑！

來(lái)源：Chin, H.S., Cheng, J., Hsu, S.H. et al. MCL?1 safeguards activated hair follicle stem cells to enable adult hair regeneration. Nat Commun 16, 2829 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58150-5

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