現(xiàn)代仿制藥的歷史其實(shí)并不長(zhǎng)，

在1984年以前藥企幾乎不碰仿制藥，

原因是當(dāng)時(shí)的仿制藥并不賺錢。

布洛芬的原研藥——芬必得，國(guó)內(nèi)由中美史克生產(chǎn)，每顆價(jià)格1.25元；電商平臺(tái)最便宜的仿制藥每顆0.125元。通常來說，仿制藥的價(jià)格是遠(yuǎn)低于原研藥的，自然大家會(huì)對(duì)更便宜的仿制藥產(chǎn)生懷疑。

仿制藥是怎么來的？

原研藥是藥企在首次發(fā)現(xiàn)某種化合物能夠治療某種疾病后研制的藥物，通常需要10—15年的研發(fā)周期，所以定價(jià)相當(dāng)高。大多數(shù)國(guó)家規(guī)定了20年的藥物專利保護(hù)期，超過這個(gè)年限，藥企就能依照公開資料，生產(chǎn)出相同療效的藥品，也就是仿制藥。中國(guó)有5000多家藥廠，99%都是仿制藥企業(yè)，在國(guó)內(nèi)的藥品市場(chǎng)上，仿制藥占總銷售額的78%左右，而美國(guó)市場(chǎng)上，仿制藥銷售額占比已經(jīng)超過90%。

仿制藥的歷史其實(shí)并不長(zhǎng)，在1984年以前藥企幾乎不碰仿制藥，原因是當(dāng)時(shí)的仿制藥并不賺錢。藥企需要等到20年的專利保護(hù)期完全過去，才能對(duì)原研藥進(jìn)行研究，而且還要重新進(jìn)行臨床試驗(yàn)來證明藥物的安全性和有效性，投入的成本和時(shí)間足夠研制一款新藥。1983年美國(guó)有家名叫博拉（Bolar）的仿制藥公司打算仿制一款名叫“氟西泮”的安眠藥，而這款原研藥來自大名鼎鼎的羅氏集團(tuán)（Roche）。當(dāng)時(shí)氟西泮的專利還沒過期，而博拉公司打算反向分析出氟西泮的成分和制備工藝，然后在專利到期的第一時(shí)間就提交申請(qǐng)。可是，羅氏集團(tuán)知道后馬上起訴了博拉公司，并輕松打贏了這場(chǎng)官司。1984年，美國(guó)頒布了“哈奇-韋克斯曼法案（Hatch-Waxman Act）”，設(shè)立了仿制藥簡(jiǎn)化申請(qǐng)，允許仿制藥制造商在原研藥的專利到期之前進(jìn)行研究，并且取消了臨床試驗(yàn)的要求，只需要證明自家的仿制藥跟原研藥具有生物等效性就能獲得批準(zhǔn)。這項(xiàng)法案讓仿制藥成為真正的產(chǎn)業(yè)，豐厚的利潤(rùn)吸引了無數(shù)藥企。同時(shí)，仿制藥每年為美國(guó)醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)省了約1670億美元。

如何證明兩種藥一模一樣呢？醫(yī)藥界有一個(gè)詞叫“一致性評(píng)價(jià)”，許多仿制藥的外包裝上會(huì)有一個(gè)藍(lán)色的對(duì)鉤標(biāo)志，說明這款仿制藥已經(jīng)通過了藥監(jiān)部門的“一致性評(píng)價(jià)”。理論上，證明它在質(zhì)量和療效上與原研藥一致，在臨床上具有可替代性。一致性評(píng)價(jià)是集采招標(biāo)藥品的準(zhǔn)入門檻，根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理相關(guān)規(guī)定，仿制藥一致性評(píng)價(jià)是通過生物等效性試驗(yàn)（BE）來完成評(píng)價(jià)的。我國(guó)在2015年開始改革推進(jìn)仿制藥的一致性評(píng)價(jià)工作。具體方法是，招募一批健康志愿者，年齡在18—50周歲之間，一般有18—24名，分成兩組，一組志愿者先服用仿制藥，間隔一段時(shí)間再服用原研藥；另一組志愿者先服用原研藥，間隔一段時(shí)間再服用仿制藥。

藥物在進(jìn)入人體后，會(huì)有一個(gè)起效過程。原研藥的起效過程類似一個(gè)曲線，在這個(gè)最高點(diǎn)表示藥物的最大血藥濃度（Cmax），曲線下的面積表示藥物在體內(nèi)暴露水平（AUC）。而仿制藥要想通過一致性評(píng)價(jià)，它的最大血藥濃度需達(dá)到原研藥的70—143%，體內(nèi)暴露水平需達(dá)到80—120%。符合這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就可以認(rèn)為仿制藥與原研藥生物等效，具有可替代性。

生物等效性試驗(yàn)的周期一般在半年內(nèi)，進(jìn)行一次一致性評(píng)價(jià)檢測(cè)大概需要300萬—500萬元，其中100萬—200萬是體外研究試驗(yàn)費(fèi)用，另外200萬—300萬是生物等效研究試驗(yàn)費(fèi)用，并且如果檢測(cè)不合格，就需另外投入更多的人力與資金進(jìn)行重新研制、檢測(cè)。但是，參與生物等效性試驗(yàn)的不是病患，而是健康的志愿者，所以一致性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)在于“一致”而非“效果”。

“等效”與“療效”并不完全等同

藥物的生物等效性與療效一致性并不完全等同，這也是為什么會(huì)出現(xiàn)仿制藥達(dá)不到原研藥療效的情況。生物等效性試驗(yàn)主要關(guān)注藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，也就是藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝。但療效一致性需要準(zhǔn)確的臨床數(shù)據(jù)。一般來說，仿制藥不需要做臨床試驗(yàn)，所以在長(zhǎng)期效果、副作用的發(fā)生率、患者群體的差異等臨床因素上可能會(huì)和原研藥有區(qū)別。

2022年美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)藥學(xué)院做過一項(xiàng)研究，他們找了一種心腦血管患者很熟悉的藥——琥珀酸美托洛爾緩釋片（商品名：倍他樂克）。研究人員招募了68個(gè)高血壓患者，選用了三種藥片，一種是阿斯利康產(chǎn)的原研藥，另外兩種是通過了美國(guó)生物等效性實(shí)驗(yàn)的仿制藥。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者重復(fù)服藥后，原研藥更能在整個(gè)給藥間隔保持自主神經(jīng)平衡。仿制藥在清晨時(shí)段，給藥間隔末期的血藥濃度較低，可能會(huì)增加心臟缺血等事件的風(fēng)險(xiǎn)。只看生物等效性的話，這兩款仿制藥是完全合格的。但細(xì)微的差異卻讓實(shí)際效果有所不同。同時(shí)也說明仿制藥可能會(huì)產(chǎn)生不同吸收率的差異，如果病患對(duì)藥物比較敏感的話，當(dāng)他服用不同品牌的仿制藥時(shí)，也能明顯感受到區(qū)別。

另外，即使原研藥與仿制藥活性成分相同，但藥物的輔料仍會(huì)影響藥品的質(zhì)量和療效。不同品牌的輔料在價(jià)格上會(huì)有較大差異。一些質(zhì)量差的輔料顆粒分布很不均勻，會(huì)在壓制藥片時(shí)影響有效成分的溶解、釋放。比如淀粉這種片劑輔料，不同淀粉之間的溶解系數(shù)也存在很大區(qū)別。拜耳集團(tuán)生產(chǎn)的阿司匹林是全球效果較好的藥物，因?yàn)樗鼙ＷC藥物只在小腸內(nèi)溶解，從而解決了阿司匹林損傷胃黏膜的問題。而很多仿制藥企都是通過儀器反向分析出的輔料，準(zhǔn)確度很難控制。許多阿司匹林的仿制藥淀粉輔料溶解太快，原本希望在腸道里緩慢釋放，持續(xù)一天的藥，到胃里面就溶解了，治療效果就大打折扣了。

其次，藥物的生產(chǎn)工藝一般是商業(yè)機(jī)密。仿制藥生產(chǎn)商通常會(huì)根據(jù)公開的文獻(xiàn)資料和專利進(jìn)行調(diào)整，但藥物的涂層工藝不同會(huì)有不同的涂層效果。比如在涂層過程中設(shè)備壓力不均勻，或者涂層液流速和溫度控制不當(dāng)，可能會(huì)導(dǎo)致藥物片劑的涂層厚度不均。有一種治療高血壓的藥叫硝苯地平，這款藥為了保證釋放速度，采用了多層結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，包括半透膜包衣層、助推層和含藥層，通過激光打孔使藥物緩慢釋放。而一些仿制藥企因?yàn)楣に嚪€(wěn)定性不足，導(dǎo)致釋放速率就會(huì)和原研藥有很大差距。生產(chǎn)工藝雖然通常不會(huì)影響藥物的療效和安全性，但它們可能會(huì)影響藥物的穩(wěn)定性、溶解速率、釋放方式、生產(chǎn)成本等等。

最后，藥企還要解決品控問題。生產(chǎn)環(huán)節(jié)對(duì)溫度、濕度、凈化程度等要求的把控，都會(huì)影響到仿制藥的最終療效。而仿制藥本來就是個(gè)薄利多銷的行業(yè)，很多藥企都要想方設(shè)法地降本增效，都得在藥品用料，生產(chǎn)工藝上一分一分往下?lián)浮?/p>

原研藥更好嗎？

當(dāng)然不是，很多仿制藥會(huì)在原研藥的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，甚至有超越原研藥的療效。比如，一些原研藥是以常規(guī)片劑的形式包裝，一天要服用多次。但仿制藥企將其改為緩釋劑型，減少了服藥次數(shù)，也降低了藥物的副作用。還有的藥企會(huì)通過對(duì)藥物基礎(chǔ)分子的某些基團(tuán)進(jìn)行修飾、改造，解決原研藥的缺陷，使其成為一個(gè)具有更優(yōu)效果的新藥。比如阿奇霉素，就是從紅霉素原研藥改良而來的。通過加入了一個(gè)氮原子，形成了一個(gè)15個(gè)碳原子的內(nèi)酯環(huán)，讓阿奇霉素更容易被胃腸道吸收，而且有了更長(zhǎng)的藥效。雖然這樣的改動(dòng)已經(jīng)不能叫仿制藥，足以申請(qǐng)專利成為創(chuàng)新藥，但它的起點(diǎn)還是來自原研藥。

“原研藥一定好于仿制藥”并非一條鐵律。仿制藥本身更不該被抵制，相反，我們應(yīng)該推動(dòng)仿制藥的發(fā)展。這不僅是患者的經(jīng)濟(jì)選擇，也是推動(dòng)藥品公平性和醫(yī)療普及的重要力量。但最重要的是，只有仿制藥在實(shí)際使用中的效果與安全性能夠和原研藥保持一致，它才能在醫(yī)療體系中發(fā)揮出它應(yīng)有的價(jià)值，讓每一位患者都能從中受益。

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責(zé)任編輯 | 南名俊岳