導讀

《人工智能與計算生物的未來》把人工智能和生物技術應用于生物工程、藥物開發(fā)和醫(yī)療方面的科技醫(yī)療方面。

2024年，諾貝爾化學獎授予蛋白質(zhì)設計和結(jié)構(gòu)預測的相關研究，展現(xiàn)了人工智能在推動科學創(chuàng)新方面的重要作用，也證實了AI for Science（AI賦能科學研究）的熱潮來襲。在這樣的背景下，這本書正是AI for Science的生物學實踐和代表性作品。

作者布賴恩·希爾布什既是科學研究者又是企業(yè)創(chuàng)辦者，他曾創(chuàng)辦多家關于計算生物學、遺傳學和基因組學的公司，積累了30多年行業(yè)相關經(jīng)驗，把前沿研究和商業(yè)化發(fā)展有機結(jié)合在一起。

西湖大學特聘研究員盧培龍表示，“這是一部展現(xiàn)生物醫(yī)藥革命前沿的力作，深刻揭示了人工智能與生物技術如何協(xié)同顛覆傳統(tǒng)藥物研發(fā)范式：從基因編輯技術精準改寫生命密碼，到深度學習算法解析海量組學數(shù)據(jù)；從科技巨頭布局云端醫(yī)療生態(tài)，到AI輔助藥物研發(fā)效率的指數(shù)級提升?！?/p>

賴恩·希爾布什｜撰文

人類一生中可能出現(xiàn)的一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病、急性腦損傷和精神疾病為在神經(jīng)病學中使用基于人工智能的算法帶來了巨大的挑戰(zhàn)和突破性的機遇。從表面上看，神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著癌癥的一個特征，也就是說，它們構(gòu)成了我們知之甚少或未發(fā)現(xiàn)的疾病亞型的不同病癥的集合，例如許多類型的癡呆。個體之間的疾病異質(zhì)性使得這些疾病難以診斷，即使有復雜的成像模式、一系列高度敏感的生物標志物和配備精心設計的臨床評估工具的專家。

與癌癥一樣，個體的遺傳和環(huán)境在疾病表現(xiàn)中起著重要作用。神經(jīng)發(fā)育障礙，如自閉癥和精神疾病，包括精神分裂癥，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病形成和大腦發(fā)育期間扎根，直到一個人進入成年早期才完成。大腦的可塑性是驅(qū)動發(fā)育的主要特征，這種能力在完全成熟后也會在較小程度上保留下來。因此，大腦在生命早期或晚期都會受到創(chuàng)傷經(jīng)歷的影響，其固有的可塑性為傷害和愈合、重新編程以及恢復和改善健康提供了機會。人工智能可以直接與大腦多變的性質(zhì)—運動、感知或其他功能進行互動，這將為臨床醫(yī)生提供另一種解決一系列神經(jīng)疾病的工具。

人工智能在與大腦功能互動方面還處于起步階段，除非考慮到所有為保持對社交平臺的關注或改變購物行為而設計的算法。一些公司，如Modality，已經(jīng)設計了對話式人工智能系統(tǒng)，以整合語音和面部反應，監(jiān)測神經(jīng)功能和精神狀況。Modality 正在開發(fā)的人工智能工具可以為臨床醫(yī)生和研究人員生成足夠高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，以便能夠檢測對治療的反應或改變的生存狀況。Modality有一個系統(tǒng)，可能會被亞馬遜、谷歌、蘋果和微軟提供的家庭或

診所環(huán)境計算設備復制。無論對話式人工智能系統(tǒng)通過何種途徑到達患者并連接到醫(yī)療保健系統(tǒng)，人類與人工智能的互動都有巨大的空間來提高生活質(zhì)量，特別是對那些有神經(jīng)障礙和暫時喪失工作能力的人來說。

神經(jīng)病學和腫瘤學一樣，高度依賴成像技術進行精確的醫(yī)學診斷。與醫(yī)學的其他領域一樣，人工智能將對大腦成像任務和圖像解釋產(chǎn)生巨大影響。在神經(jīng)病學領域，人工智能在自動化特征提取、預測疾病類別和結(jié)果以及改善神經(jīng)病學評估方面的例子越來越多。從臨床醫(yī)生的角度來看，這些工具將為從圖像中提取特征所需要的自動化提供支持，并成為患者治療和疾病監(jiān)測任務的關鍵臨床決策支持工具。跟蹤圖像的來源可以發(fā)現(xiàn)人工智能在神經(jīng)病學中的應用進展。在阿爾茨海默病研究中，相當于癌癥的大規(guī)模TCGA 數(shù)據(jù)集源于 ADNI（阿爾茨海默病神經(jīng)影像學倡議）。正在進行的縱向研究搜集了來自幾個隊列的 3 000 多名參與者的磁共振成像和正電子發(fā)射層析術的大腦掃描，這些掃描通過南加州大學神經(jīng)成像實驗室的圖像和數(shù)據(jù)檔案共享。該實驗室的檔案搜集了世界上最著名的神經(jīng)科學研究數(shù)據(jù)，目前有 141 項研究數(shù)據(jù)，涉及超過 55 000 名受試者的生物醫(yī)學信息，從自閉癥、阿爾茨海默病、帕金森和亨廷頓病到創(chuàng)傷性腦損傷和人腦連接體項目。阿爾茨海默病縱向成像數(shù)據(jù)的可用性為研究人員提供了大量機會，根據(jù)當前的診斷協(xié)議測試新的基于人工智能的模型。在使用圖像信息的深度學習策略之前，對 ADNI 研究數(shù)據(jù)的早期研究表明，各種機器學習方法適用于預測早期阿爾茨海默病病理的某些方面。

加州大學舊金山分校科學家的最新研究進展表明，通過正電子發(fā)射層析術的數(shù)據(jù)訓練的深度學習模型可以在發(fā)病前6 年檢測到與阿爾茨海默病早期、無癥狀階段相關的變化。這項研究的一個引人注目的方面是通過成像展示了大腦的顯著性圖譜，該圖旨在引導可視化算法如何做出決定，將個體分為完全阿爾茨海默病、輕度認知障礙或無疾病的人。對顯著性圖譜的系統(tǒng)分析有朝一日可能會揭示一種新的成像生物標志物，神經(jīng)科醫(yī)生未來可以在臨床評估中使用。不幸的是，這項研究展示了一些神經(jīng)病理學在腦區(qū)中的微妙跡象，但沒有明確的信號，這表明該算法在進行預測時考慮了整個大腦的信息。

這項基于正電子發(fā)射層析術的試點研究與人工智能相結(jié)合，產(chǎn)生了使用功能成像而非結(jié)構(gòu)性磁共振成像預測神經(jīng)疾病的初步結(jié)果。研究人員指出，在將人工智能的性能解釋為一種真正的臨床工具時，存在幾點警告，但新的研究設計和改進的算法將幫助醫(yī)生捕捉阿爾茨海默病的發(fā)作點，而預防策略將發(fā)揮最大的影響。目前也有其他工作正在進行，以測試和驗證磁共振成像數(shù)據(jù)相關的人工智能算法，這是一種更便宜的替代方案，從長遠來看更適合被醫(yī)療行業(yè)采用。

阿爾茨海默病和其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的診斷和治療如果要獲得發(fā)展，人們就必須努力應對大腦中極其復雜的疾病生物學和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的復雜臨床表現(xiàn)。在過去的幾十年里，一個強烈的共識已經(jīng)建立，即神經(jīng)系統(tǒng)變性過程是由病理性蛋白質(zhì)聚集推動的，從而引發(fā)了統(tǒng)稱為蛋白質(zhì)病變的疾病。這些與疾病相關的聚集物在阿爾茨海默病中很常見，神經(jīng)炎斑中存在毒性β淀粉樣蛋白，神經(jīng)原纖維纏結(jié)中存在微管相關蛋白質(zhì) tau。帕金森病、多系統(tǒng)萎縮和路易體病以α突觸核蛋白包裹體為特征，而額顳葉癡呆患者的大腦有 tau 或 TDP—43 包裹體。在肌萎縮側(cè)索硬化中，TDP—43 胞質(zhì)聚集體經(jīng)常出現(xiàn)在大腦的上運動神經(jīng)元中。朊病毒蛋白聚集體是克羅伊茨費爾特—雅各布病的標志。對這些疾病中的許多種來說，現(xiàn)在很清楚聚集蛋白也會發(fā)生相互作用，患病個體的大腦通常含有兩種或更多不同的聚集體類型，它們在可見的細胞外斑塊和細胞內(nèi)包裹體中可以被發(fā)現(xiàn)。

在20 世紀 90 年代，人們通過 DNA 測序和遺傳學研究得到了關于神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病病理的線索。一些編碼上述蛋白質(zhì)基因的遺傳突變會導致有毒聚集性物的產(chǎn)生，如β淀粉樣蛋白，或者誘導蛋白質(zhì)錯誤折疊和隨后的聚集。絕大多數(shù)肌萎縮側(cè)索硬化患者身上沒有發(fā)生人類 TDP—43 基因的突變，但該蛋白被異常地修飾。蛋白質(zhì)病變疾病啟動步驟的特性以及相關聚集物在受影響大腦區(qū)域被最終破壞中所起的作用都是激烈辯論和研究的問題。

神經(jīng)科醫(yī)生準確診斷這些臨床癥狀重疊的疾病幾乎是不可能的，因為患者通常符合多種疾病的標準，而當前的工具僅專注于評估一種或兩種生物標志物。為了開始應對這一診斷挑戰(zhàn)，一項開創(chuàng)性的研究利用一系列統(tǒng)計模型來分析上文中提到的幾種聚集性致病蛋白之間的共同病理，以及15 個腦區(qū)的神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細胞增生和血管病。18 無監(jiān)督聚類工具調(diào)用了共 98 個特征來對被診斷患有神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的患者的 895 個樣本進行分類，該工具定義了 6 個核心聚類。分類結(jié)果產(chǎn)生了顯著的診斷重組，該工具將個體聚類到與新的跨診斷類別相對應的蛋白病家族中。這些聚類本身不重疊，分別圍繞一個或多個聚集蛋白組織：tau（聚類1），β淀粉樣蛋白和 tau（聚類 2），TDP—43（聚類 3），α突觸核蛋白（聚類 4），β淀粉樣蛋白和α突觸核蛋白（聚類 5），以及聚類 6，其特征是腦病變病理特征低，相關致病蛋白沒有顯著信號。讓非專業(yè)人士感到驚訝的是，阿爾茨海默病的初步診斷還遠遠沒有接近患病大腦可能發(fā)生的故事的終點。在這個大型研究組中，被診斷患有阿爾茨海默病的個體在所有聚類或跨診斷類別中都被發(fā)現(xiàn)了，診斷結(jié)果的幕后潛伏著十幾種其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。其中一些疾病，如路易體病，一種常見的癡呆，與阿爾茨海默病伴隨發(fā)生，成為一個重要的繼發(fā)性診斷個體子集。通過使用僅從組織病理學推斷的分子數(shù)據(jù)的信息，聚類揭示了這些共享的聯(lián)系，并表明神經(jīng)疾病患者可能攜帶神經(jīng)科醫(yī)生無法診斷的其他潛在病理。在實踐層面上，研究人員能夠訓練一個邏輯斯諦回歸模型，使用認知測試分數(shù)結(jié)合生物標志物水平和基因分型，準確預測這 6 個類別的成員資格。這種基于數(shù)據(jù)科學的方法可以在神經(jīng)學領域之外更廣泛地識別疾病亞型。

在阿爾茨海默病研究中積累的腦成像數(shù)據(jù)寶庫，特別是來自ADNI 的大量數(shù)據(jù)，已經(jīng)對其他神經(jīng)學研究領域產(chǎn)生了積極影響，特別是在遷移學習的應用上。這方面的一個很好的例子是基于人工智能的多發(fā)性硬化診斷。法比安·艾特爾及其同事使用一組來自 ADNI 的 921 名受試者數(shù)據(jù)來預訓練深度學習模型，它能夠以 87% 的準確率對多發(fā)性硬化患者和健康的志愿者進行分類。

在多發(fā)性硬化中，一個更具挑戰(zhàn)性的任務是預測疾病的發(fā)展軌跡。在布萊根和婦女醫(yī)院的多發(fā)性硬化綜合縱向調(diào)查（CLIMB隊列）中，研究者對 724 名患者開展了一項為期 5 年的研究，并對加州大學舊金山分校 EPIC 數(shù)據(jù)集里面的 400 名患者進行了驗證。這里的分類任務是根據(jù)臨床和磁共振成像數(shù)據(jù)（基于兩年內(nèi)獲得的信息），預測疾病狀況是否會在 5 年后惡化。該團隊建立了一系列模型，其中一個子集基于傳統(tǒng)的機器學習模型（支持向量機、邏輯斯諦回歸和隨機森林），另一個子集使用集成學習（XGBoost、LightGBM 和 Meta—L）。集成學習方法的模型性能略好，AUC 范圍為 0.79~0.83。盡管這些結(jié)果遠非完美的預測，但考慮到同一研究隊列中進行的研究，這些研究發(fā)現(xiàn)了病程和人口統(tǒng)計學的顯著差異，并且限制了預期相關性的強度，相關結(jié)果令人印象深刻。

用于圖像分類的深度學習方法在神經(jīng)學的其他領域也表現(xiàn)出色，包括癲癇、卒中和其他急性神經(jīng)事件（如出血和顱骨骨折）。許多神經(jīng)放射學掃描是在臨床上進行的，以獲得體積（三維）數(shù)據(jù)，這對人工智能模型來說是一項更具挑戰(zhàn)性的訓練任務。埃里克·厄爾曼帶領的一個團隊建立了一個三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型，用以檢測急性神經(jīng)事件，該模型使用了 37 236 次計算機斷層掃描，這些掃描包含了進行標注的 100 000 份放射學報告。研究人員開展了一項隨機的、具有前瞻性的臨床試驗，以測試人工智能神經(jīng)放射學算法工作流程與放射科醫(yī)生的表現(xiàn)對比，該工作流程可用于在醫(yī)院 / 急診室環(huán)境中對患者進行分類。訓練有素的三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡在優(yōu)先處理最緊急病例的能力方面超過了放射科專家的表現(xiàn)。毫不奇怪，人工智能的速度比專家快了 150 倍。這項研究是一個優(yōu)秀的例子，代表了模擬臨床環(huán)境中對基于深度學習的工作流程的嚴格測試。

人工智能與計算生物的未來

定價：88.00 元

書號：ISBN978-7-5217-7394-1

作者：布賴恩·希爾布什（Brian Hilbush）

譯者：劉也行鄧攀

出版時間：2025 年 4 月

這是一本探討人工智能與生物技術的融合顛覆傳統(tǒng)醫(yī)療，并會對未來藥物研發(fā)產(chǎn)生重大影響的書。作者憑借其在生物科學方面的專業(yè)背景，以及在生物技術和制藥行業(yè)的從業(yè)經(jīng)驗，為讀者呈現(xiàn)了對于醫(yī)療科技這一前沿領域的深刻見解。

書中首先概述了數(shù)據(jù)科學方法的興起以及生物學領域的范式轉(zhuǎn)變，這一轉(zhuǎn)變催生了計算生物學的革命，即通過計算機模擬進行生物實驗和藥物研發(fā)。作者詳細介紹了人工智能和深度學習領域的重大突破，并探討了這些技術在醫(yī)學中的廣泛應用，包括DeepMind開發(fā)的AlphaFold如何使用深度學習模型預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。書中還重點總結(jié)了生物技術領域的創(chuàng)新突破，尤其是基因編輯和CRISPR-Cas9在藥物開發(fā)中的應用。

此外，作者還闡述了谷歌、臉書等科技巨頭對這一領域的布局，提供了一份關于醫(yī)學人工智能創(chuàng)業(yè)的概覽，揭示了投資如何塑造制藥行業(yè)。無論是對科技和醫(yī)療感興趣的普通讀者，還是風險投資行業(yè)和政府的決策者，都能從這本書中得到啟發(fā)。這本書闡明了技術驅(qū)動的醫(yī)學所面臨的機遇，也指出了它所面對的障礙和挑戰(zhàn)。但無論如何，我們即將進入一個新的由生物技術驅(qū)動的科技時代。

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