高血壓病，作為一種常見(jiàn)的慢性疾病，一直以來(lái)都需要患者進(jìn)行長(zhǎng)期規(guī)范的管理。每日按時(shí)服藥，對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)，卻成為了一道難以跨越的坎。藥物種類(lèi)繁多，服藥時(shí)間復(fù)雜，導(dǎo)致患者的依從性普遍較低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)高血壓患者的服藥依從性不足50%，這不僅影響了血壓的控制效果，也增加了心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

不過(guò)，一款名為Zilebesiran的藥物，正憑借其獨(dú)特的RNA干擾（RNAi）技術(shù)，為高血壓長(zhǎng)效治療帶來(lái)了新曙光。

Zilebesiran：從源頭調(diào)控血壓的“精準(zhǔn)導(dǎo)彈”

在了解Zilebesiran之前，我們先來(lái)回顧一下RNAi技術(shù)在降脂領(lǐng)域的應(yīng)用。英克司蘭（Inclisiran）的上市，實(shí)現(xiàn)了“一年兩針”強(qiáng)效降脂，為高血脂患者帶來(lái)了極大的便利。Zilebesiran與英克司蘭類(lèi)似，但其目標(biāo)是高血壓。

Zilebesiran的原理可以通俗地理解為“擒賊先擒王”。人體內(nèi)有一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)叫做“腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)”（RAAS），它在血壓調(diào)節(jié)中扮演著核心角色。當(dāng)這個(gè)系統(tǒng)過(guò)度激活時(shí)，血壓就會(huì)升高。目前臨床上廣泛使用的沙坦類(lèi)（ARB）和普利類(lèi)（ACEI）降壓藥，就是通過(guò)抑制RAAS系統(tǒng)中的某些環(huán)節(jié)來(lái)發(fā)揮作用的。

Zilebesiran的獨(dú)特之處在于，它瞄準(zhǔn)的是RAAS系統(tǒng)的“最上游”——由肝臟合成的血管緊張素原（AGT）。AGT是后續(xù)所有導(dǎo)致血管收縮、血壓升高的活性物質(zhì)（如血管緊張素II）的唯一前體。Zilebesiran通過(guò)RNAi技術(shù)，像一枚精準(zhǔn)制導(dǎo)的“導(dǎo)彈”，直接減少肝臟AGT的“生產(chǎn)量”，從源頭上掐斷了后續(xù)一系列升壓物質(zhì)的生成鏈條，從而達(dá)到持久而穩(wěn)定的降壓效果。

臨床研究數(shù)據(jù)：Zilebesiran的療效與潛力

Zilebesiran的潛力并非空談，已有多項(xiàng)臨床研究為其背書(shū)。

在早期的單藥治療II期臨床研究中，研究者們發(fā)現(xiàn)，輕中度高血壓患者在單次皮下注射不同劑量（150mg、300mg、600mg）的Zilebesiran后，無(wú)論是每3個(gè)月還是每6個(gè)月給藥一次，均能顯著降低收縮壓。與安慰劑組相比，不同劑量組患者的收縮壓降幅在11.1 mmHg至14.5 mmHg之間。這初步證實(shí)了Zilebesiran單藥治療高血壓的有效性和長(zhǎng)效性，為“半年一針”的給藥方案奠定了基礎(chǔ)。

近期，國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊JAMA發(fā)表了Zilebesiran的另一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（KARDIA - 2研究）。這項(xiàng)研究的意義在于，它評(píng)估了Zilebesiran與三種標(biāo)準(zhǔn)一線口服降壓藥聯(lián)合使用時(shí)的療效和安全性，這對(duì)于那些單一藥物控制不佳的患者來(lái)說(shuō)尤為重要。

研究設(shè)計(jì)非常嚴(yán)謹(jǐn)：患者首先分別接受一種一線口服降壓藥治療至少4周，這些藥物包括我們非常熟悉的利尿劑（吲達(dá)帕胺2.5mg/天）、鈣通道阻滯劑（氨氯地平5mg/天）或血管緊張素II受體拮抗劑（奧美沙坦40mg/天）。若4周后，患者的動(dòng)態(tài)血壓仍未達(dá)標(biāo)（收縮壓在130mmHg至160mmHg之間），則在維持原口服藥物的基礎(chǔ)上，隨機(jī)按1:1比例分別接受一次皮下注射600mg Zilebesiran或安慰劑。

聯(lián)合用藥3個(gè)月時(shí)的主要結(jié)果顯示：

1. 吲達(dá)帕胺 + Zilebesiran組：與吲達(dá)帕胺+安慰劑組相比，收縮壓額外降低了 12.1 mmHg。

2. 氨氯地平 + Zilebesiran組：與氨氯地平+安慰劑組相比，收縮壓額外降低了 9.7 mmHg。

3. 奧美沙坦 + Zilebesiran組：與奧美沙坦+安慰劑組相比，收縮壓額外降低了 4.5 mmHg。

這些數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于服用上述三種一線降壓藥血壓仍控制不佳的患者，加用Zilebesiran后均能實(shí)現(xiàn)血壓的進(jìn)一步顯著下降。由于奧美沙坦與Zilebesiran在RAAS系統(tǒng)中的作用路徑有一定重疊（盡管Zilebesiran更上游），其聯(lián)合降壓效果相較于另外兩組略弱，但也達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低。

該研究還評(píng)估了更長(zhǎng)時(shí)間的療效和安全性：

1. 持續(xù)降壓效果（6個(gè)月時(shí)動(dòng)態(tài)血壓）：

- 吲達(dá)帕胺聯(lián)合Zilebesiran組，24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓仍比安慰劑組低 11.0 mmHg。

- 氨氯地平聯(lián)合Zilebesiran組，降幅為 7.9 mmHg。

- 奧美沙坦聯(lián)合Zilebesiran組，降幅減小至 1.6 mmHg。

2. 診室血壓（3個(gè)月時(shí)）：

- 吲達(dá)帕胺聯(lián)合Zilebesiran組，收縮壓額外降低了 18.5 mmHg。

- 氨氯地平組，降幅為 10.2 mmHg。

- 奧美沙坦組，降幅為 7.0 mmHg。

安全性方面，Zilebesiran總體耐受性良好。與安慰劑組相比，Zilebesiran組發(fā)生高鉀血癥（5.5% vs 1.8%）、低血壓（4.3% vs 2.1%）和急性腎功能衰竭事件（4.9% vs 1.5%，根據(jù)JAMA數(shù)據(jù)）的比例略有增高，但絕大多數(shù)不良事件為輕度，且無(wú)需特殊醫(yī)療干預(yù)即可緩解。研究中未發(fā)生導(dǎo)致試驗(yàn)中止的死亡或嚴(yán)重不良事件。

展望未來(lái)：“半年一針”帶來(lái)的變革

Zilebesiran作為一種創(chuàng)新的“超長(zhǎng)效”降壓藥物，無(wú)論是在單藥治療還是聯(lián)合用藥中，均展現(xiàn)出令人鼓舞的降壓效果和持續(xù)性。

這種“半年一針”的給藥方式，如果最終能成功應(yīng)用于臨床，無(wú)疑將極大提高高血壓患者的治療依從性。更好的依從性意味著更平穩(wěn)的長(zhǎng)期血壓控制，從而有望顯著降低心腦血管事件（如中風(fēng)、心肌梗死）的風(fēng)險(xiǎn)。

目前，評(píng)估Zilebesiran在服用2 - 4種標(biāo)準(zhǔn)降壓藥仍控制不佳且具有高心血管風(fēng)險(xiǎn)或晚期慢性腎病的高血壓患者中療效的III期臨床試驗(yàn)（如KARDIA - 3研究）已經(jīng)啟動(dòng)。我們期待這些更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究能進(jìn)一步證實(shí)Zilebesiran的有效性和安全性，為高血壓治療帶來(lái)真正的突破。

在高血壓病管理模式發(fā)生革命性改變的前夜，各位高血壓患者還是要遵醫(yī)囑堅(jiān)持規(guī)范的抗高血壓治療。同時(shí)，保持健康的生活方式，如合理飲食、適量運(yùn)動(dòng)、戒煙限酒等，也是控制血壓的重要措施。讓我們共同期待Zilebesiran能早日上市，為高血壓患者帶來(lái)新的希望。