回溯歷史，SARS、MERS與COVID-19三大公共衛(wèi)生危機(jī)，均源于動(dòng)物宿主的病毒跨物種傳播——蝙蝠作為自然宿主，經(jīng)果子貍、駱駝等中間宿主最終感染人類。

近日，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)粟碩、中國(guó)科學(xué)院微生物所畢玉海、南京農(nóng)業(yè)大學(xué)張水軍聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在《Nature》刊發(fā)重磅研究： A MERS-CoV-like mink coronavirus uses ACE2 as entry receptor ，再度拉響警報(bào)。研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)殖貂體內(nèi)攜帶的新型 貂呼吸道冠狀病毒（MRCoV） 不僅能在貂群中快速傳播，更具備跨物種感染人類的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

研究首次解析該病毒利用人類ACE2受體入侵細(xì)胞的分子機(jī)制，證實(shí) 高密度養(yǎng)殖的毛皮動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)或成為下一個(gè)病毒跨物種傳播的“溫床” ，為全球疫病防控體系敲響了尖銳的警鐘。

科研團(tuán)隊(duì)運(yùn)用宏基因組技術(shù)，在患病貂的肺組織和腸道樣本中精準(zhǔn)鎖定新型病毒——MRCoV的基因序列，成功確認(rèn)其為疫情“罪魁禍?zhǔn)住薄?/p>

隨后，研究人員從貂肺組織中分離出MRCoV毒株，并在實(shí)驗(yàn)室完成病毒培養(yǎng)，觀察到該病毒引發(fā)細(xì)胞融合等與SARS-CoV-2高度相似的病變特征。電子顯微鏡成像顯示，MRCoV呈現(xiàn)直徑約100納米的球形顆粒，表面密布標(biāo)志性刺突蛋白，盡顯冠狀病毒典型形態(tài)。

通過(guò)深度基因組測(cè)序分析，科研人員 證實(shí)MRCoV隸屬于merbecovirus亞屬，且與蝙蝠攜帶的HKU5病毒親緣關(guān)系緊密 ，暗示其極有可能通過(guò)跨物種傳播，從蝙蝠宿主“跳躍”至養(yǎng)殖貂群。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，冠狀病毒MRCoV通過(guò)其刺突蛋白的受體結(jié)合域（ RBD ）與宿主細(xì)胞相互作用，其入侵機(jī)制與SARS-CoV-2類似，均以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）為受體，而非MERS-CoV所使用的DPP4受體。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，MRCoV對(duì)多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞均具有感染能力，其中對(duì) 貂源ACE2（NvACE2） 的親和力最為顯著，其次為蝙蝠和人類ACE2受體。

值得注意的是，該病毒在未經(jīng)適應(yīng)性突變的情況下即能有效感染人類細(xì)胞，展現(xiàn)出強(qiáng)大的跨物種傳播潛力。

進(jìn)一步的宿主范圍分析表明，MRCoV還可感染穿山甲、獾、靈長(zhǎng)類及豬等多種哺乳動(dòng)物細(xì)胞，提示其可能存在廣泛的動(dòng)物宿主范圍。

研究團(tuán)隊(duì)借助冷凍電子顯微鏡，以3.0?的原子級(jí)分辨率，精準(zhǔn)解析了MRCoV刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD）與貂ACE2的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)顯示，二者通過(guò)氫鍵、鹽橋及范德華力形成穩(wěn)固互作。

值得關(guān)注的是，盡管MRCoV的RBD與MERS-CoV在結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)相似性（后者選擇DPP4為受體），但它與ACE2的結(jié)合模式卻與SARS-CoV-2高度吻合，印證了冠狀病毒在受體利用策略上的“趨同進(jìn)化”現(xiàn)象。。

基因溯源結(jié)果顯示，MRCoV與蝙蝠攜帶的HKU5病毒存在高度親緣性，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈暗示其可能經(jīng)歷了從蝙蝠到貂的跨物種傳播歷程。更具突破性的是，研究證實(shí)僅需對(duì)HKU5病毒RBD中的兩個(gè)氨基酸進(jìn)行替換——將S468變?yōu)镕、S548變?yōu)镽，就能使其突破宿主限制，從只能感染蝙蝠細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫邆涓腥觉跫?xì)胞的能力。

在高密度養(yǎng)殖、人與動(dòng)物頻繁接觸的貂養(yǎng)殖場(chǎng)，MRCoV的這種進(jìn)化潛能尤為危險(xiǎn)。更令人擔(dān)憂的是， 研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，該病毒或已在貂群中隱匿傳播多時(shí)，持續(xù)積累的適應(yīng)性突變，很可能已使其感染人類細(xì)胞的能力顯著增強(qiáng)。

貂 作為全球大規(guī)模養(yǎng)殖的毛皮動(dòng)物，曾因新冠疫情期間發(fā)生的 人-貂-人傳播事件 引發(fā)關(guān)注，而MRCoV更展現(xiàn)出令人不安的感染特性——它無(wú)需基因突變，即可直接利用人類細(xì)胞表面ACE2作為入侵受體，且在人類細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制效率極高，已完全具備感染人類的生物學(xué)基礎(chǔ)。

高密度養(yǎng)殖的貂場(chǎng)中，動(dòng)物密集接觸、與野生動(dòng)物的潛在交叉感染，疊加頻繁出入的養(yǎng)殖人員，共同構(gòu)成了病毒跨物種傳播的“溫床”。值得關(guān)注的是，現(xiàn)有針對(duì)SARS-CoV-2的抗病毒藥物，如尼馬特韋和核苷類似物NHC，對(duì)MRCoV展現(xiàn)出顯著抑制效果（半數(shù)有效濃度EC50約50 nM），為緊急防控提供了藥物儲(chǔ)備。

然而， 現(xiàn)有新冠疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體卻難以中和MRCoV ，這意味著開(kāi)發(fā)MRCoV特異性疫苗與治療方案已迫在眉睫。

貂呼吸道冠狀病毒（MRCoV）研究揭示病毒特性，敲響全球公共衛(wèi)生警鐘。防控動(dòng)物源性傳染病需落實(shí)“同一健康”理念，構(gòu)建人、動(dòng)物與環(huán)境健康協(xié)同管理體系。

后續(xù)研究應(yīng)借助標(biāo)準(zhǔn)化動(dòng)物模型，評(píng)估MRCoV致病性與傳播風(fēng)險(xiǎn)；公共衛(wèi)生防控需建立毛皮養(yǎng)殖場(chǎng)、野生動(dòng)物市場(chǎng)等重點(diǎn)區(qū)域病原體監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合宏基因組測(cè)序等技 術(shù)構(gòu)建 預(yù)警系統(tǒng)。

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