GLP-1越來越抽象了。

在普米斯原創(chuàng)的PD-L1/VEGF以15億美元首付款、111億美元總金額BD給BMS的同一天，翰森制藥的GLP-1/GIP以8000萬美元首付款、20億美元總金額BD給再生元，但前者的聲浪把后者淹沒得無聲無息。

當PD-(L)1/VEGF的敘事熱度過載時，GLP-1沉默的樣子有點可怕，悄然醞釀超級事件，存在巨大的預(yù)期差。

信達生物瑪仕度肽（GLP-1/GCGR)即將成為首個上市的國產(chǎn)減重雙靶點創(chuàng)新藥，不僅降糖減重效果顯著，還具備獨特肝臟益處，帶來全面的代謝獲益（降低肝臟脂肪、改善血脂、血壓、尿酸），疊加信達生物的銷售能力，將快速放量。

圍繞GLP-1升級方向也是氣勢如虹，一是禮來GLP-1小分子Orforglipron為國內(nèi)CDMO帶來的增量機會，堪比輝瑞新冠特效藥Paxlovid，而且作為慢病藥不會曇花一現(xiàn)，爬坡周期非常漫長，二是“減脂不減肌、停用不反彈”下一代藥物將迎來驗證成藥性的窗口期。

海內(nèi)外新一代藥王誕生于GLP-1無懸念。

全球上市/在研減重藥物數(shù)據(jù)對比。對于部分嚴重肥胖人群，減肥外科手術(shù)（胃旁路手術(shù)、縮胃手術(shù)）可達到30%左右的減重效果，此外現(xiàn)有GLP-1上市產(chǎn)品在不同人群中應(yīng)答差異大，如T2D患者減重幅度遠小于不伴T2D的肥胖/超重人群，GLP-1類藥物仍有提升和優(yōu)化空間。

01

Paxlovid時刻重現(xiàn)加長版

禮來預(yù)計今年底前提交GLP-1小分子Orforglipron減重適應(yīng)癥上市申請，2026年提交T2D適應(yīng)癥上市申請。若獲批上市，禮來有信心“在全球范圍內(nèi)無限制地供應(yīng)”這款藥物，意味著供應(yīng)鏈將提前備貨。據(jù)Bloomberg一致預(yù)測，Orforglipron在2035年銷售額有望超過290億美元。

憑啥？

目前上市的GLP-1類藥物大多采用每周一次皮下注射給藥方式，根據(jù)REVISE研究對600名T2D患者的統(tǒng)計，僅有~25%的患者在每日一次口服及每周一次皮下注射的給藥方式中更傾向于后者。

禮來Orforglipron（以5000萬美元首付款收購自日本中外制藥）是進度最快的GLP-1口服小分子藥物，相比諾和諾德Rybelsus（司美格魯肽口服片）實現(xiàn)依從性的飛躍。據(jù)平安證券，Orforglipron為非肽類制劑，更容易被人體吸收，也不像Rybelsus那樣需要飲食、飲水控制。由于肽會被胃部消化，所以日本中外制藥的研究人員找到一種小分子，它能嵌入GLP-1靶向蛋白質(zhì)的一個微小口袋中。當小分子進入口袋時，蛋白質(zhì)會像整個蛋白質(zhì)與GLP-1結(jié)合時那樣發(fā)生形狀變化，這一特點使得Orforglipron能夠在一天中任何時間服用。

非肽類口服GLP-1的成藥性得到驗證，Orforglipron III期臨床研究ACHIEVE-1達到主要終點，在40周時相較安慰劑顯著降低糖化血紅蛋白（A1C）水平，平均從基線的8.0%降低1.3%至1.6%；在關(guān)鍵次要終點，超過65%的患者在使用最高劑量Orforglipron后，A1C降至≤6.5%，低于美國糖尿病協(xié)會（ADA）定義的糖尿病診斷閾值；在另一關(guān)鍵次要終點，接受最高劑量Orforglipron治療的患者平均減重7.3kg（7.9%），且患者在研究結(jié)束時尚未達到體重減輕平臺期，可能表明尚未實現(xiàn)完全減重。禮來也在研究Orforglipron對非糖尿病患者的減重效果。據(jù)2023年發(fā)布的II期臨床試驗結(jié)果，每日服用Orforglipron 36周后，根據(jù)劑量不同平均減重效果能達到9.4%至14.7%。

Orforglipron整體安全性和耐受性與注射型GLP-1藥物一致，未觀察到肝臟安全性信號。此前輝瑞因發(fā)現(xiàn)存在藥物誘導(dǎo)肝損傷不良反應(yīng)，終止GLP-1小分子Danuglipron的后續(xù)開發(fā)。

輝瑞新冠特效藥Paxlovid在2022年銷售峰值達到189.3億美元，2022年為中國CDMO合計貢獻近200億人民幣收入。禮來Orforglipron有望重現(xiàn)這一輝煌時刻，而且放量周期更長，頭部CDMO（藥明康德、凱萊英）將再次受益。

GLP-1小分子需要高劑量維持療效，Orforglipron在ACHIEVE-1臨床中最低年使用量1095mg（即3mg/天），為替爾泊肽注射劑最低年使用量4倍左右，最高年使用量13140mg（即36mg/天），為替爾泊肽注射劑最高年使用量18倍左右。據(jù)國盛證券測算，僅減重適應(yīng)癥，按最低劑量服用Orforglipron，每位病人年需求量為1095mg，2030年全球市場規(guī)模為1122.4噸，對應(yīng)到CDMO產(chǎn)業(yè)鏈的價值量將十分可觀。

為保證藥效，Orforglipron分子量為882.96，明顯較大。輝瑞Paxlovid關(guān)鍵原料奈瑪特韋分子量僅為499.54，SM1和SM2兩個片段分子量分別為286/206。據(jù)國盛證券，按Paxlovid銷售額估算共售出179.53噸，估算SM1/SM2總合成重量分別為103噸/74噸，藥明康德、凱萊英和博騰股份約合計生產(chǎn)SM1片段18.11噸、SM2片段13.0噸。

Orforglipron合成難度大，賦予CDMO產(chǎn)業(yè)鏈的價值量遠超普通小分子藥物。據(jù)禮來專利，從起始物料到制備Orforglipron原料藥共需要28步反應(yīng)。其中，在制備中間體4和中間體7的過程中，需要反應(yīng)溫度控制在零下40度左右進行；在制備中間體14時，需要在80度的情況下反應(yīng)24h；在制備中間體26時，更需要在100度的情況下進行15個小時的反應(yīng)，實驗條件苛刻。較高的合成難度及復(fù)雜的工藝，導(dǎo)致Orforglipron的原料藥成本較高，同時對生產(chǎn)外包的黏性及需求較大。

不同于Paxlovid一波流，GLP-1小分子的催化作用是長期的，針對慢�。ùx及心血管）的小分子藥物都擁有超長生命周期，比如他汀類藥物、二甲雙胍。降糖、減重的患者基數(shù)夠大，禮來還在研究Orforglipron作為治療肥胖成人的阻塞性睡眠呼吸暫停和高血壓的潛在療法，不斷拓展患者人群，有望長周期持續(xù)放量。

每一個超級風(fēng)口，怎能少了國內(nèi)創(chuàng)新藥企，但是GLP-1小分子技術(shù)壁壘高，成藥性仍是艱巨挑戰(zhàn)。

非頭對頭數(shù)據(jù)顯示，恒瑞醫(yī)藥HRS-7535、華東醫(yī)藥HDM1002和誠益生物ECC5004在4周減重比例數(shù)據(jù)上要高于Orforglipron。安全性方面，華東醫(yī)藥HDM1002臨床Ib期數(shù)據(jù)顯示，50-400mg劑量范圍內(nèi)連續(xù)給藥28天，安全性和耐受性良好，常見不良事件為胃腸道相關(guān)，絕大多數(shù)為輕度惡心和嘔吐；恒瑞醫(yī)藥HRS-7535臨床I期數(shù)據(jù)顯示，具有良好的安全性、耐受性及藥代動力學(xué)特征，支持每日一次的給藥方式。首創(chuàng)證券預(yù)計這兩個品種有潛在的成藥可能性。

02

大爆發(fā)前最后的寂靜

GLP-1還有更大的痛點等待解決方案，現(xiàn)在是大爆發(fā)前最后的寂靜。

停藥比例高且反彈。注射帶來的局部副反應(yīng)及GLP-1藥物常見的胃腸道副作用均可能導(dǎo)致患者中途放棄，根據(jù)Blue Health Intelligence統(tǒng)計，約30%肥胖患者在使用GLP-1類藥物的第一個月內(nèi)停藥；據(jù)一項基于美國Ohio和Florida電子病例數(shù)據(jù)的回顧研究，使用GLP-1類藥物的肥胖患者在一年內(nèi)停藥比例~65%，兩年內(nèi)停藥比例~85%；據(jù)司美格魯肽STEP-1 Extension研究，從第68周停藥至第120周，實驗組受試者平均體重增加11.6%（0-68周減重17.3%），患者停藥一年后體重反彈約三分之二。

非老齡群體提前出現(xiàn)肌肉流失。據(jù)國信證券，現(xiàn)有GLP-1類藥物減重的主要方式是抑制食欲從而減少能量攝入，目前已上市的司美格魯肽（STEP-1研究，68周減重14.9%，其中瘦體重占比~40%）、替爾泊肽（SURMOUNT-1研究，72周減重20.9%，其中瘦體重占比~26%）及在研的禮來GLP-1三靶點Retatrutide（II期臨床，48周減重24.2%，其中瘦體重占比~38%）在減重過程中瘦體重減少比例均較高，肌肉流失會帶來肌力、運動能力與胰島素敏感性顯著下降，并伴隨骨量流失。

巨變將至。

ADA 2025大會是全球糖尿病領(lǐng)域的春晚，將于6月20日至23日在美國芝加哥召開，由此開啟“減脂不減肌、停用不反彈”藥物成藥性的驗證期，直到今年底，重點藥物將有密集的催化劑。

臨床前試驗（靈長類）結(jié)果顯示Myostatin（肌生成抑制蛋白）單抗聯(lián)用司美格魯肽可以增加減肥效果，且保留瘦體重不流失。Myostatin通路項目將集中亮相ADA大會，其中禮來19億美元收購的Bimagrumab（靶向ActRII A/B抗體）是全場MVP。

在被禮來收購前，Bimagrumab的IIa期臨床試驗第48周數(shù)據(jù)顯示，可使受試者脂肪質(zhì)量減少20.5%（減重效果與替爾泊肽基本相當），腰圍減少9.0厘米，瘦體重增加3.6%，而且患者在停止治療12周內(nèi)并未觀察到體重反彈。令人擔憂的是Bimagrumab的副作用，IIa期臨床試驗停藥率約為14%,有5例患者發(fā)生8起導(dǎo)致研究終止的不良事件，1例患者出現(xiàn)胰腺炎，1例患者出現(xiàn)幽門螺桿菌感染，2例患者出現(xiàn)肌肉痙攣，1例患者出現(xiàn)血清脂肪酶升高（報告兩次），并伴有上腹部疼痛和膽結(jié)石。Bimagrumab聯(lián)用司美格魯肽對比司美格魯肽單藥的臨床II期試驗數(shù)據(jù)將于本次ADA會議上讀出，包含9個arm，主要試驗終點是48周時的體重變化，次要試驗終點包括腰圍、體脂肪、內(nèi)臟脂肪（VAT）、皮下脂肪（SAT）、軀干脂肪、瘦體重、腰高比、S-36量表、IWQOL-Lite量表、安全性。

最受矚目的國產(chǎn)增肌減脂藥物是來凱醫(yī)藥LAE102（靶向ActRIIA抗體），也得到禮來的下注。禮來支持和加速在美國推進LAE102肥胖癥治療的臨床研究，同時來凱醫(yī)藥保留LAE102全球權(quán)益，待價而沽。

LAE102在已完成的中國I期臨床試驗單劑量遞增研究（SAD研究）中，單次劑量的LAE102給藥導(dǎo)致激活素A水平顯著且持續(xù)增加，表明強有力的靶點抑制。這項研究的詳細數(shù)據(jù)將于本次ADA會議上披露。來凱醫(yī)藥圍繞ActRII通路的自主研發(fā)深入布局，LAE103（ActRIIB選擇性抗體）和LAE123（針對ActRIIA/IIB雙靶點抑制劑）均已進入IND支持性研究階段，將探索臨床用于肌肉及危重疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新療法。

再生元也在苦心經(jīng)營Myostatin通路項目，引進翰森制藥GLP-1/GIP與之聯(lián)用。II期臨床COURAGE研究肥胖受試者于2024年底完成入組，驗證司美格魯肽+ trevogrumab（靶向Myostatin抗體）± garetosmab（靶向Activin A抗體）給藥26周后對受試者減重、身體成分及停藥后體重的影響。

在與翰森制藥交易宣布前五分鐘，再生元讀出II期COURAGE試驗數(shù)據(jù)，添加trevogrumab可使肌肉保留率提高51.3%，在此基礎(chǔ)上再添加garetosmab則可將保留率提升至80.9%。而且兩藥和三藥聯(lián)合方案的總體減重減輕分別為11.3%和13.2%，優(yōu)于單獨使用司美格魯肽的10.4%。然而，BMO分析師指出，Myostatin通路的安全性仍存疑，10.1%的患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，28.3%的患者完全停止治療，因此在看到III期數(shù)據(jù)前，對肌肉保護療法仍持謹慎態(tài)度。

Biohaven的Taldefgrobep Alfa（靶向Myostatin并阻斷ActRII通路），I期臨床中也看到在肌肉質(zhì)量增加上的效果，停藥后30天內(nèi)實驗組受試者瘦體重還在持續(xù)增長。

多個聯(lián)用項目設(shè)置停用GLP-1的試驗階段，如停用GLP-1后體重無明顯反彈，Myostatin通路將初步破解停藥反彈的痛點。

高質(zhì)量減重賽道熱點還有Amylin（胰淀素），作用機理不同于GLP-1/GIP（腸促胰素），更傾向于保留肌肉，增加飽腹感而不是抑制食欲，胃腸道副反應(yīng)發(fā)生率及嚴重程度低于GLP-1類藥物，可作為其良好補充。

Amylin潛力巨大，諾和諾德GLP-1/Amylin復(fù)方品種CagriSema處于III臨床，68周減重22.7%。今年以來MNC熱烈擁抱Amylin類似物，艾伯維與Gubra達成3.5億美元首付款、總金額22.25億美元的BD，羅氏與ZealandPharma達成16.5億美元首付款、總金額53億美元的BD，阿斯利康啟動GLP-1/GCG+Amylin的減重IIb期臨床，禮來啟動替爾泊肽+Amylin的減重I期臨床。

博瑞醫(yī)藥長效Amylin類似物BGM1812即將進入臨床階段，并且可與自家GLP-1/GIP雙靶點藥物BGM0504進行聯(lián)用。

歌禮制藥ASC47（脂肪靶向小分子THRβ激動劑）具有獨特的機理，靶向脂肪組織，通過激活解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）通路介導(dǎo)脂肪組織產(chǎn)熱從而實現(xiàn)減重不減肌。ASC47聯(lián)合司美格魯肽治療肥胖癥的美國臨床研究已完成首批受試者給藥，頂線數(shù)據(jù)預(yù)計2025Q4讀出。

信達生物早研管線繼續(xù)加碼減重適應(yīng)癥，包括IBI3032（GLP1小分子）、IBI3012（GLP1/GIP/GCG）和IBI3030（PCSK9-GLP1/GIP/GCG）。

沒有終極藥物，只有不斷冒出來的未滿足臨床需求，創(chuàng)新永遠向前。