前言：干細(xì)胞具有自我更新和分化為各種功能細(xì)胞的能力，將有活性的干細(xì)胞注射、植入或嫁接到體內(nèi)，可以起到治療作用。

與小分子、抗體和核酸等藥物方式不同，細(xì)胞注射到體內(nèi)后是活的，可以參與到人體生物代謝中，同時(shí)發(fā)揮治療作用。

另外，由于細(xì)胞自身可以增殖和遷移，所以可有效穿透生物屏障。

干細(xì)胞的分類

根據(jù)發(fā)育能力干細(xì)胞又可以分為不同的類型。

全能干細(xì)胞（如受精卵），直接從名字理解，這是一類具有最高的分化潛力的干細(xì)胞，可以形成生物體的所有細(xì)胞類型，包括胚外組織。

多能干細(xì)胞，如胚胎干細(xì)胞，可以自我更新并產(chǎn)生身體的所有細(xì)胞類型，但不能形成胚外組織。

多潛能干細(xì)胞，包括造血干細(xì)胞（HSC）和間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），可分化成特定譜系內(nèi)的細(xì)胞。

單能干細(xì)胞，如骨髓干細(xì)胞，精原干細(xì)胞，分化潛力進(jìn)一步受限，只能分化成一種類型的細(xì)胞。

由于倫理問題，受精卵來源的全能細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞的使用受到嚴(yán)格限制，不可用于治療。

目前的研究正在嘗試從患者收集終末分化細(xì)胞，將它們誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為多能干細(xì)胞（iPSC），并隨后分化成特定細(xì)胞，回輸患者體內(nèi)。

盡管iPSC臨床研究具有潛力，但仍處于起步階段，僅占少量臨床試驗(yàn)。相比下，HSC和MSC等多能細(xì)胞是當(dāng)前臨床試驗(yàn)的大部分。

造血干細(xì)胞（HSC）療法

HSC是具有分化為各種血液細(xì)胞能力的多能干細(xì)胞。HSC移植（HSCT）可以重置患者的造血系統(tǒng)，從而治療多種嚴(yán)重的血液疾病。

目前，F(xiàn)DA和EMA已批準(zhǔn)十多種基于HSC的細(xì)胞治療產(chǎn)品。另外，數(shù)據(jù)表明，1957年至2019年間，全球已進(jìn)行了150萬例HSCT手術(shù)，其中美國每年2萬多例，歐洲每年近5萬例。

FDA對人細(xì)胞、組織及細(xì)胞和組織產(chǎn)品的監(jiān)管要點(diǎn)可以概括為兩方面：最小操作和同源使用。

如果供體組織經(jīng)最低限度操作（即，不涉及細(xì)胞工程、制造或其他修飾）并被移植以執(zhí)行相同的功能（如，骨髓組織用于替代、重組或補(bǔ)充造血系統(tǒng)），則使用的細(xì)胞或組織不需FDA批準(zhǔn)。

對應(yīng)的，隨細(xì)胞工程和制造技術(shù)的發(fā)展，出現(xiàn)了超出最低限度操作的HSC產(chǎn)品，那這些產(chǎn)品就需在質(zhì)控和安全方面受到監(jiān)管部門的嚴(yán)格監(jiān)管。

Casgevy?（Vertex）和Zynteglo?（Bluebird）是FDA批準(zhǔn)的HSC療法。提取患者自體HSC后用慢病毒轉(zhuǎn)入β-珠蛋白基因，隨后轉(zhuǎn)基因HSC靜脈回輸患者，分化出含血紅蛋白功能紅細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)鐮刀型貧血癥治療。

其它類似產(chǎn)品還有Bluebird的LYFGENIA?和SKYSONA?，Orchard Therapeutics的Lenmedly?。

REGENECYTE（StemCyte）是一種用于造血和免疫重建的臍帶血HSC療法，于2024年11月獲批。

HSC的供體來源有同種異體和自體兩種。HSCT在臨床上的使用通常需要滿足特定配型的供體，而涉及離體基因工程的HSC藥物則通常使用自體HSC，因?yàn)檫@種方法常用于糾正患者自身HSC的遺傳缺陷。

除供體來源外，HSC的組織來源也至關(guān)重要。主要有三個來源：骨髓干細(xì)胞，主要通過髂嵴的多次穿刺和抽吸獲取；動員的干細(xì)胞，通過外周血白細(xì)胞分離術(shù)收集；和臍帶血干細(xì)胞，在分娩時(shí)從臍帶中獲得。

外周血來源的HSC常是成人受者首選，它避免了痛苦的骨髓收集且移植后植入速度更快。

臍帶血是目前最不常用的HSC來源，主要因?yàn)镠SC產(chǎn)量低，且它提供的血液學(xué)和免疫重建速度較慢， 常需用多個臍帶單位完成一次治療。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法

MSC是一類獨(dú)特的多能干細(xì)胞，具有分化為各種中胚層細(xì)胞類型的能力及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力。

與HSC相比，MSC的臨床研究歷史相對較短，1995年第一次有MSC的輸注報(bào)道。

MSC可從多個來源分離，如骨髓、脂肪組織、臍帶組織和胎盤等。

MSC在臨床的劑量需要100~1.5億個細(xì)胞不等，只需從25 mL骨髓抽吸物中即可分離。這些細(xì)胞可很容易地培養(yǎng)和擴(kuò)增，并在特定條件下分化成各種間充質(zhì)組織的潛力，如骨骼、軟骨、脂肪和肌腱。

盡管MSC的體外分化潛力很大，但它們在體內(nèi)會遇到諸如再生性能欠佳和植入率低等挑戰(zhàn)。

除再生潛力外，MSC療法的另一個關(guān)鍵機(jī)制是它們調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的能力。當(dāng)被IFN-γ、TNF-α、IL-1α和IL-1β等炎癥因子刺激時(shí)，MSC會分泌許多抗炎因子。這種激活為它們在免疫過度激活疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约膊。┲械膽?yīng)用鋪平了道路。

第一個獲得批準(zhǔn)的干細(xì)胞療法是Queencell? （Anterogen），這是一種用于皮下組織缺損的MSC產(chǎn)品，2010年獲韓國食品藥品安全部（SK MFDS）批準(zhǔn)。

2024年12月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)Mesoblast公司的細(xì)胞療法Ryoncil（Remestemcel-L-rknd）上市。這是全球首款同種異體MSC藥物，也是首個治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）的藥物。

批準(zhǔn)MSC產(chǎn)品的主要應(yīng)用場景有四大類：軟組織再生、骨關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和GvHD。

Queencell?（Anterogen）、Cellgram?（Pharmicell）、Cupistem?（Anterogen）、Stempeucel?（Stempeutics）和Alofisel? （TiGenixNV/Takeda）等產(chǎn)品均已獲準(zhǔn)用于軟組織適應(yīng)癥。

兩種產(chǎn)品被批準(zhǔn)用于骨關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥：Cartistem? （Medipost） 和 Stempeucel? （Stempeutics）。

用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的MSC產(chǎn)品包括神經(jīng)退行性疾病和脊髓損傷。NeuroNata-R?（Corestem）被批準(zhǔn)用于肌萎縮側(cè)索硬化癥 （ALS），Stemirac（Nipro）被批準(zhǔn)用于脊髓損傷。

Prochymal?（Osiris Therapeutics）和TEMCELL?（JCR Pharmaceutics）均已獲批用于治療急性GvHD。

與HSC主要通過輸注遞送不同，MSC依據(jù)不同的適應(yīng)癥有不同的遞送途徑，為獲得最佳療效，給藥方法取決于具體適應(yīng)癥和治療機(jī)制。

全身給藥，包括靜脈內(nèi)和動脈內(nèi)給藥。靜脈內(nèi)給藥是最常用的全身給藥方法，因?yàn)樗子诓僮髑野踩院?。然而，靜脈給藥后細(xì)胞在各種器官和組織中的非特異性分布可能導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。

局部給藥方法中，關(guān)節(jié)內(nèi)給藥對骨關(guān)節(jié)炎常用，由于關(guān)節(jié)軟骨的血管分布非常低，全身遞送無效。

涉及大腦和脊髓的其他適應(yīng)癥，如ALS、腦癱和脊髓損傷，臨床上通過鞘內(nèi)注射MSC進(jìn)行治療；

在心血管適應(yīng)癥的臨床研究中，已報(bào)道通過冠狀動脈內(nèi)和心肌內(nèi)注射直接輸送到心臟；除此外，還有通過使用長效/植入物或基于支架的技術(shù)。

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