7月21日，由復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授領(lǐng)銜的耳聾基因治療團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，先天性耳聾基因治療恢復(fù)患者自然聽力，在噪聲言語(yǔ)和音樂(lè)感知中比人工耳蝸的表現(xiàn)更優(yōu)。此項(xiàng)研究是全球首個(gè)基因治療與人工耳蝸的隊(duì)列研究，發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·神經(jīng)病學(xué)》（JAMA Neurology），題為Gene Therapy vs Cochlear Implantation in Restoring Hearing Function and Speech Perception for Individuals with Congenital Deafness（基因治療與人工耳蝸植入在恢復(fù)先天性耳聾患者聽覺(jué)功能和言語(yǔ)感知方面的比較）。

圖1 ▲基因治療團(tuán)隊(duì)在

JAMA Neurology

聽力損失為全球最常見的感覺(jué)障礙之一，世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球20%的人有不同程度的聽力損失，全球5%的人患有致殘性（中度以上）的聽力損失，約有2600萬(wàn)先天性耳聾患者。每1000名新生兒中約有2–3名患有先天聽力障礙。

聽力障礙，不僅僅意味著失聰，更常伴隨著言語(yǔ)障礙，“十聾九啞”成為了殘酷的現(xiàn)實(shí)，嚴(yán)重?fù)p害兒童言語(yǔ)及認(rèn)知功能等形成和發(fā)展。約60%的先天性耳聾與遺傳因素有關(guān)，已知的耳聾基因超過(guò)200個(gè)，以往無(wú)任何臨床治療藥物。

近半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，人工耳蝸植入都是臨床上極重度以上感音神經(jīng)性聾的金標(biāo)準(zhǔn)療法和唯一選擇，但其難以完全恢復(fù)自然聽覺(jué)，對(duì)音樂(lè)和噪聲環(huán)境下的言語(yǔ)感知的改善有限，并且外在設(shè)備和長(zhǎng)期的設(shè)備維護(hù)也使得人工耳蝸的接受度很低。

近年來(lái)，先天性耳聾基因治療作為一種全新的、針對(duì)病因的治療手段，有望恢復(fù)自然聽力，引起了領(lǐng)域內(nèi)的高度關(guān)注。

然而，基因治療后多個(gè)維度的感知情況究竟如何？與傳統(tǒng)的人工耳蝸植入相比有何優(yōu)勢(shì)、劣勢(shì)？還有待驗(yàn)證。該研究首次系統(tǒng)地比較了先天性耳聾兒童在接受基因治療或人工耳蝸植入后多維度聽覺(jué)言語(yǔ)感知水平的差異。

本研究共納入11名已接受基因治療的先天性耳聾兒童，并按照嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，匹配了61名基線聽力言語(yǔ)、年齡、聽覺(jué)模式均可比的接受人工耳蝸植入的先天性耳聾兒童，進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)1年的隨訪評(píng)估，從聽力閾值、聽覺(jué)言語(yǔ)問(wèn)卷、言語(yǔ)測(cè)試（安靜及噪聲）、音樂(lè)感知、方向感知、聽覺(jué)皮層信息處理、生活質(zhì)量等多個(gè)維度的差異，為未來(lái)臨床治療選擇提供了有意義的參考。

基因治療聽力恢復(fù)穩(wěn)定，

具有更優(yōu)的聽覺(jué)體驗(yàn)

在接受基因治療的11名先天性耳聾患者中，有9名完成了治療后1年的隨訪評(píng)估。結(jié)果顯示，他們的聽力恢復(fù)情況非常穩(wěn)定，言語(yǔ)能力也越來(lái)越好，這說(shuō)明，針對(duì)OTOF基因缺陷的耳聾基因治療，不僅能改善聽力，療效還能保持穩(wěn)定。

在聽覺(jué)言語(yǔ)感知方面，基因治療組在有意義聽覺(jué)整合量表（IT-MAIS/MAIS）、聽覺(jué)行為分級(jí)（CAP）、言語(yǔ)可懂度分級(jí)（SIR）、噪聲相關(guān)問(wèn)卷、聲源定位能力等得分明顯優(yōu)于人工耳蝸組。從大腦聽覺(jué)皮層的反應(yīng)來(lái)看，基因治療組的腦電失匹配負(fù)波（MMN）的潛伏期明顯短于人工耳蝸組。

MMN是大腦在無(wú)意識(shí)狀態(tài)下自動(dòng)偵測(cè)聲音偏差（如頻率、強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間變化）時(shí)產(chǎn)生的一種腦電成分，反映了大腦聽覺(jué)皮層對(duì)聲音刺激進(jìn)行自動(dòng)的、前注意的加工和偏差識(shí)別的能力。

MMN引出時(shí)間更早，表明其聽覺(jué)皮層這種自動(dòng)偵測(cè)聲音變化的能力更好、反應(yīng)更快，聽覺(jué)通路的信息處理速度更快，為基因治療未來(lái)獲得更好的言語(yǔ)和語(yǔ)言能力提供了更有利的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，上述優(yōu)勢(shì)在術(shù)后6個(gè)月時(shí)最為明顯，表明了耳聾基因治療可以帶來(lái)更快的聽覺(jué)言語(yǔ)感知恢復(fù)速度、更優(yōu)的聽覺(jué)言語(yǔ)感知質(zhì)量。

此外，研究還納入了雙模式的患者進(jìn)行比較，即對(duì)側(cè)曾植入人工耳蝸的基因治療患者。研究發(fā)現(xiàn)，在關(guān)閉耳蝸時(shí)，僅用基因治療耳聆聽時(shí)，他們?cè)谠肼曄卵哉Z(yǔ)感知測(cè)試表現(xiàn)明顯優(yōu)于單側(cè)人工耳蝸組；在打開耳蝸時(shí)，他們的歌唱音準(zhǔn)率明顯高于雙側(cè)人工耳蝸組，大腦聽覺(jué)皮層反應(yīng)的腦電MMN潛伏期也明顯短于雙側(cè)人工耳蝸組。

這表明，即使既往單側(cè)接受人工耳蝸植入，后續(xù)對(duì)側(cè)接受基因治療的患者，仍能夠獲得更好的噪聲下言語(yǔ)感知、音樂(lè)感知能力及聽覺(jué)皮層信息處理能力，給臨床治療決策提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

圖2 ▲部分研究?jī)?nèi)容截圖

此項(xiàng)研究證實(shí)基因治療不僅實(shí)現(xiàn)了術(shù)后1年內(nèi)穩(wěn)定的聽力改善，更在噪聲言語(yǔ)識(shí)別、音樂(lè)音準(zhǔn)率及聽覺(jué)皮層處理能力、生活質(zhì)量等維度超越了傳統(tǒng)的人工耳蝸療法，標(biāo)志著先天性耳聾治療開啟精準(zhǔn)聽覺(jué)醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元，幫助患者真正地融入自然有聲世界，為更多耳聾患者帶來(lái)重獲新“聲”的曙光。

基因治療背后的探索之路

這些成果的取得，離不開復(fù)旦大學(xué)團(tuán)隊(duì)數(shù)十年長(zhǎng)期不懈的努力。團(tuán)隊(duì)首先創(chuàng)新性地研發(fā)了基于蛋白水平的基因置換療法，在OTOF耳聾小鼠模型中成功恢復(fù)了聽力，于2022年發(fā)表在Human Genetics上。并構(gòu)建了一種高效的內(nèi)耳毛細(xì)胞特異性啟動(dòng)子篩選策略，發(fā)表在Research和Molecular Therapy-nucleic Acids期刊。在該藥物的開發(fā)過(guò)程中，也驗(yàn)證了核酸水平重組效率，并在小鼠及非人靈長(zhǎng)目動(dòng)物模型中驗(yàn)證了安全性和有效性，發(fā)表在Molecular Therapy-methods & Clinical Development期刊。

此外，團(tuán)隊(duì)還致力于研發(fā)高效、精準(zhǔn)、安全的雙AAV介導(dǎo)的ABE堿基編輯器治療體系，將聽力恢復(fù)至近野生型水平，在OTOF耳聾小鼠模型中維持長(zhǎng)達(dá)1.5年的時(shí)間，是耳聾基因治療領(lǐng)域在動(dòng)物模型中迄今觀察時(shí)間最長(zhǎng)的有效結(jié)果，為未來(lái)的基因治療藥物研發(fā)提供了新策略，2024年于Nature Biomedical Engineering發(fā)表。

經(jīng)過(guò)多年自主研發(fā)，團(tuán)隊(duì)成功研發(fā)出OTOF耳聾基因治療藥物，2022年6月，臨床試驗(yàn)獲倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；同年，成功完成全球首例耳聾患者的基因治療藥物體內(nèi)給藥。

此后，又陸續(xù)為10余名患者給藥，成功糾正患者聽力和言語(yǔ)，成果發(fā)表于頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊The Lancet和Nature Medicine等雜志，獲得The Lancet的同期述評(píng)，并入選封面導(dǎo)讀，國(guó)際同行評(píng)論道“為耳聾治療提供了范式轉(zhuǎn)變，并為治療其他形式的聽力損失帶來(lái)希望”“標(biāo)志著基因治療聽覺(jué)障礙乃至更廣泛疾病的新時(shí)代開啟”。

這是國(guó)際首個(gè)先天性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)（First-in-Human），也首次實(shí)現(xiàn)了雙AAV載體人體遞送，解決了大基因遞送這一醫(yī)學(xué)難題，開啟了耳聾基因治療新時(shí)代，為全球耳聾患者帶來(lái)“聽見世界”的曙光。

舒易來(lái)醫(yī)生在國(guó)際著名雜志《自然綜述-遺傳學(xué)》

（Nature Reviews Genetics）

圖3 ▲The Lancet《柳葉刀》封面導(dǎo)讀

2025年5月，舒易來(lái)團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、南方科技大學(xué)合作，于期刊Nature Human Behaviour發(fā)表題為Preliminary evidence for enhanced auditory cortex activation and mental development after gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9（基因治療后DFNB9兒童聽覺(jué)皮層激活和發(fā)育提升的初步證據(jù)）的論文，研究通過(guò)功能性近紅外光譜與腦電等技術(shù)，首次在中樞層面證實(shí)了基因治療后聽覺(jué)通路功能的重建，揭示了基因治療后聽覺(jué)皮層的動(dòng)態(tài)神經(jīng)重塑過(guò)程及兒童發(fā)育變化。

為了進(jìn)一步了解患者基因治療后聽力學(xué)特征變化并優(yōu)化康復(fù)評(píng)估策略，團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)DFNB9耳聾患者在接受基因治療后的各項(xiàng)聽力學(xué)檢查數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，于Cell旗下醫(yī)學(xué)期刊Med發(fā)表題為Audiological characteristics following gene therapy in patients with autosomal recessive deafness 9（DFNB9先天性耳聾患者基因治療后的聽力學(xué)特征）的論文，揭示了基因治療后患者聽力學(xué)特征的動(dòng)態(tài)變化，為科學(xué)評(píng)估基因治療后的聽力恢復(fù)效果及優(yōu)化治療策略提供了重要科學(xué)依據(jù)。

圖4 ▲團(tuán)隊(duì)成員在基因治療后于手術(shù)室合影

點(diǎn)亮希望之光，讓“罕見”被看見

當(dāng)前全球已知罕見病超7000種，累計(jì)影響約3.5億人群，使“罕見病”并不“罕見”，成為重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。因致病基因高度異質(zhì)、發(fā)病人群分散、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，大多數(shù)患者面臨確診困難、誤診或漏診困境，且多數(shù)疾病進(jìn)展兇險(xiǎn)，致死致殘率高。

更嚴(yán)峻的是，僅約5%的罕見病存在有效療法，高昂的研發(fā)成本與可及性低下進(jìn)一步加劇了罕見病的治療困境。藥物研發(fā)也長(zhǎng)期受制于致病基因異質(zhì)性強(qiáng)、靶向工具匱乏、跨學(xué)科診療體系缺失等瓶頸，亟待突破性解決方案。部分類型的遺傳性耳聾作為作為罕見病的一種，其研究和治療進(jìn)展也為攻克更廣泛的遺傳性罕見病提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)和借鑒。

在此背景下，上海市罕見病基因編輯與細(xì)胞治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（籌）于2024年12月獲批成立，由舒易來(lái)教授擔(dān)任重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。作為上海首個(gè)省部級(jí)罕見病技術(shù)研發(fā)平臺(tái)，實(shí)驗(yàn)室聚焦基因編輯與細(xì)胞治療前沿領(lǐng)域，構(gòu)建“產(chǎn)學(xué)研醫(yī)資政用”協(xié)同創(chuàng)新體系，致力攻克基因組編輯工具、靶向遞送載體、跨尺度疾病機(jī)制解析等核心難題。

以遺傳性耳聾基因治療的成功為范式，該平臺(tái)將加速推動(dòng)更多致死致殘性罕見病的藥物研發(fā)與臨床轉(zhuǎn)化，讓基因治療從“個(gè)案突破”邁向“普惠可能”，為破解生命密碼貢獻(xiàn)中國(guó)智慧。

圖5 ▲上海市罕見病基因編輯與細(xì)胞治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（籌）揭牌儀式

本次研究是團(tuán)隊(duì)所做系列研究的進(jìn)一步拓展，也是全球首個(gè)基因治療與人工耳蝸的隊(duì)列研究。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院、國(guó)家衛(wèi)健委聽覺(jué)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海市罕見病基因編輯與細(xì)胞治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（籌）的舒易來(lái)教授、李華偉教授、陳兵教授、王武慶教授，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳正一教授為論文共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院的程曉婷主治醫(yī)師、鐘佳珂博士生、張佳佳博士、崔沖博士、蔣羅穎博士生、劉楊文易主治醫(yī)師為該論文的共同第一作者，上海市特殊兒童康復(fù)中心的沈敏主任、徐純鑫主治醫(yī)師做出了貢獻(xiàn)和支持。加州大學(xué)歐文分校聽力研究中心教授兼主任曾凡鋼給予了指導(dǎo)和支持。

這一研究成果不僅證實(shí)了基因治療在先天性耳聾治療中的療效，還為臨床治療方案選擇提供了循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，標(biāo)志著先天性耳聾治療正式邁入精準(zhǔn)聽覺(jué)醫(yī)學(xué)的新紀(jì)元。后續(xù)團(tuán)隊(duì) 將納入更多的患者，進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪比較。盡管目前只OTOF耳聾基因治療進(jìn)入臨床，相信在不久的將來(lái)，隨著基因治療技術(shù)的不斷完善和推廣，會(huì)有更多其他耳聾基因?qū)е碌南忍煨远@患者能夠重新聆聽世界的美妙聲音，開啟全新的生活篇章。

參考文獻(xiàn)：

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4.https://doi.org/10.1016/j.medj.2025.100696

*“醫(yī)學(xué)界”力求所發(fā)表內(nèi)容專業(yè)、可靠，但不對(duì)內(nèi)容的準(zhǔn)確性做出承諾；請(qǐng)相關(guān)各方在采用或以此作為決策依據(jù)時(shí)另行核查。