傳統(tǒng)PD-1單抗雖通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)激活T細(xì)胞殺傷腫瘤，但同時(shí)也面臨響應(yīng)率低，存在耐藥等難題。

PD-1 plus的概念則是在PD-1的基礎(chǔ)上，通過(guò)與VEGF、IL-15、IL-2等其他靶點(diǎn)結(jié)合或融合形成的新型藥物，有望實(shí)現(xiàn)1+1＞2的效果。

眼下，PD-1 plus已然成為了抗腫瘤領(lǐng)域最火熱的方向，其中最熱的便是PD-(L)1/VEGF雙抗。在這一方向上，全球MNC瘋狂追逐，大deal不斷，并且仍有deal呼之欲出。

在PD-(L)1/VEGF雙抗大火后，PD-(L)1/VEGF三抗有望成為下一個(gè)爆點(diǎn)。

根據(jù)開源證券研報(bào)顯示，目前全球共有32款PD-(L)1三抗處于研發(fā)階段，其中有6款已經(jīng)進(jìn)入臨床，包括3款PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗和3款PD-1/VEGF/CTLA-4三抗。

值得一提的是這6款PD-(L)1三抗均由中國(guó)藥企研發(fā)。可見，未來(lái)中國(guó)藥企有望繼續(xù)引領(lǐng)全球下一代PD-(L)1 plus藥物的浪潮。

01

PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗

PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗在PD-(L)1和VEGF的免疫激活和抗血管新生的基礎(chǔ)上，增加了靶向TGFβ。通過(guò)中和強(qiáng)效免疫抑制因子TGFβ，能夠進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境、減輕腫瘤纖維化屏障、促進(jìn)活化的效應(yīng)T細(xì)胞更深度地浸潤(rùn)腫瘤組織，有望更全面地重塑腫瘤微環(huán)境，達(dá)到更優(yōu)的抗腫瘤效果。

目前全球共有4款PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗處于研發(fā)階段，其中有3款已經(jīng)處于臨床階段，分別是來(lái)自華東醫(yī)藥/道爾生物的DR30206、普米斯生物的PM8003和神州細(xì)胞的SCTB41。

華東醫(yī)藥/道爾生物DR30206

DR30206是一款靶向PD-L1、VEGF和TGF-β的抗體融合蛋白，在2023年6月首次獲批臨床，用于治療晚期實(shí)體瘤。

已完成的非臨床研究和正在進(jìn)行中的臨床1期試驗(yàn)結(jié)果顯示，DR30206具有明確的作用機(jī)制和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，具有良好的安全性，可支持DR30206聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在晚期或轉(zhuǎn)移性消化道腫瘤患者中開展臨床試驗(yàn)。

因此，在今年4月，DR30206獲批了第二項(xiàng)臨床研究，聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性消化道腫瘤。

普米斯生物PM8003

PM8003是全球首款進(jìn)入臨床階段的PD-L1/VEGF/TGFβ三抗，在2021年8月啟動(dòng)了探索治療晚期實(shí)體瘤患者的臨床1/2期研究。

02

PD-1/VEGF/CTLA-4三抗

PD-1/VEGF/CTLA-4三抗在PD-1和VEGF的免疫激活和抗血管新生的基礎(chǔ)上，增加了阻斷CTLA-4，有望促進(jìn)更多的初始T細(xì)胞成為效應(yīng)T細(xì)胞，增強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，有望達(dá)到相較于PD-1/VEGF更優(yōu)的效果。

從全球研發(fā)格局來(lái)看，共有6款PD-1/VEGF/CLTA4三抗處于研發(fā)階段，其中有3款處于臨床1期，分別是來(lái)自嘉和生物的GB268、基石藥業(yè)的CS2009和宏成藥業(yè)的HC010。

基石藥業(yè)CS2009

CS2009是一款二價(jià)VEGF、單價(jià)PD-1和單價(jià)CTLA-4的三抗。根據(jù)基石藥業(yè)公布的臨床前數(shù)據(jù)顯示，CS2009抗腫瘤活性優(yōu)于潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，包括PD-1/CTLA-4或PD-1/VEGF雙抗和抗PD-1/抗CTLA-4聯(lián)合療法。

另外，根據(jù)基石藥業(yè)在7月初公布的最新臨床進(jìn)展，也展現(xiàn)出了CS2009的臨床價(jià)值巨大

• Ia期劑量遞增研究已在多線經(jīng)治的晚期實(shí)體瘤患者中完成了四個(gè)劑量水平的評(píng)估。第四劑量水平（20毫克/千克，每三周給藥一次）經(jīng)安全性監(jiān)測(cè)委員會(huì)（SMC）評(píng)估未發(fā)生劑量限制性毒性（DLT）。
• 研究當(dāng)前正在第五劑量水平（30毫克/千克，每三周給藥一次）入組患者，主要目的為觀測(cè)CS2009在潛在II期推薦劑量（RP2D）之上的安全性以及拓寬其安全性邊界；同步持續(xù)回填前期劑量組（1至20毫克/千克，每三周給藥一次）。Ib期/II期劑量擴(kuò)展研究/關(guān)鍵延展研究預(yù)計(jì)將于2025年下半年啟動(dòng)。
• 截至目前，CS2009在所有已評(píng)估的劑量水平上展現(xiàn)出良好的耐受性，優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征支持每三周給藥一次的治療方案，藥效學(xué)（PD）數(shù)據(jù)亦證實(shí)CS2009觸發(fā)的PD-1/CTLA-4阻斷啟動(dòng)T細(xì)胞及對(duì)VEGFA的中和作用，并且已在低劑量組的“冷腫瘤”及PD-(L)1經(jīng)治患者中觀察到抗腫瘤活性。
  

基石藥業(yè)預(yù)計(jì)在2025年Q4公布1a期臨床數(shù)據(jù)，1b/2期臨床研究也有望于下半年公布。

嘉和生物GB268

GB268具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)的六價(jià)抗體，由抗PD-1 VHH抗體、抗CTLA-4 VHH 抗體和抗VEGF常規(guī)抗體組成。為了減少CTLA-44抑制誘導(dǎo)的不良反應(yīng)，CTLA-4臂僅部分阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的結(jié)合高度依賴于PD-1臂的結(jié)合。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，GB268于2025年3月已經(jīng)完成重復(fù)給藥4周食蟹猴GLP毒理研究，多次藥后動(dòng)物未見嚴(yán)重藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

今年4月18日，嘉和生物在clinicaltrials官網(wǎng)登記了一項(xiàng)GB268針對(duì)實(shí)體瘤的1期研究。

宏成藥業(yè)HC010

HC010是將PD-1 scFv和CTLA-4納米抗體特異性融合到VEGF抗體特定位點(diǎn)的三抗，從機(jī)制上來(lái)看，HC010可以阻斷PD-1與其配體PD-L1/L2、CTLA-4與其配體CD80/CD86以及VEGF與其受體VEGFR2之間的相互作用，同時(shí)抑制兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)和血管新生，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫和血管正常化。

目前HC010處于治療多種實(shí)體瘤的臨床1期中。

SUMMARY

小結(jié)

除了上文提交的PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗和PD-1/VEGF/CTLA4三抗外，還有藥企在探索TIGIT、LAG3、PLGF的靶點(diǎn)組合，三抗療法正在不斷升級(jí)，未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)將繼續(xù)加劇。