編者按：

隨著微生物耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)峻，傳統(tǒng)抗感染治療和藥物研發(fā)模式面臨巨大挑戰(zhàn)。在中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五次細(xì)菌真菌感染學(xué)術(shù)會(huì)議（BISC 2025）上，澳大利亞科學(xué)院院士、墨爾本蒙納士大學(xué)生物醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)研究所李健教授系統(tǒng)闡述了多組學(xué)技術(shù)在抗感染領(lǐng)域的應(yīng)用前景，剖析基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)如何推動(dòng)我們對(duì)感染性疾病的認(rèn)識(shí)和治療策略，旨在為臨床醫(yī)師和研究人員提供前沿視角。

李健教授現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告

多組學(xué)技術(shù)概述

多組學(xué)技術(shù)是現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域的重要研究工具，它通過(guò)整合不同層次的生物學(xué)信息，為理解復(fù)雜生物系統(tǒng)提供了全新視角。在抗感染領(lǐng)域，多組學(xué)技術(shù)主要包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)（含脂質(zhì)組學(xué)）。其中，基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)依賴(lài)于測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，以解析基因組序列與轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜；而蛋白組學(xué)與代謝組學(xué)（包括脂質(zhì)組學(xué)）則以先進(jìn)的分析化學(xué)技術(shù)為驅(qū)動(dòng)，尤其是色譜和質(zhì)譜方法，用于實(shí)現(xiàn)對(duì)蛋白質(zhì)及小分子代謝物的系統(tǒng)性解析。另外，組學(xué)概念還包括微生物組學(xué)、表觀(guān)基因組學(xué)、結(jié)構(gòu)組學(xué)（針對(duì)DNA、RNA、蛋白質(zhì)等的結(jié)構(gòu)研究）和糖組學(xué)等。這些技術(shù)各具特色，相互補(bǔ)充，共同構(gòu)成了先進(jìn)的多組學(xué)研究體系。

多組學(xué)技術(shù)通過(guò)水平和垂直整合的系統(tǒng)藥理學(xué)方法，貫穿基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組學(xué)，實(shí)現(xiàn)從基因到蛋白再到代謝物的完整通路分析，對(duì)微生物感染和藥物作用進(jìn)行全方位解析。這種整合為在網(wǎng)絡(luò)層面深入理解微生物感染機(jī)理、藥物作用機(jī)制、新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和藥物毒性預(yù)測(cè)提供了強(qiáng)大工具。當(dāng)然，多組學(xué)整合充滿(mǎn)挑戰(zhàn)，人工智能的快速發(fā)展勢(shì)必會(huì)快速促進(jìn)多組學(xué)研究與應(yīng)用。

多組學(xué)技術(shù)在抗感染機(jī)理研究中的應(yīng)用

回顧抗生素發(fā)展史，1928年青霉素的發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了抗生素的“黃金時(shí)代”，隨后鏈霉素（首個(gè)氨基糖苷類(lèi)）、氯霉素、四環(huán)素、紅霉素等相繼問(wèn)世。然而，自20世紀(jì)80年代以來(lái)，新型抗生素的發(fā)現(xiàn)進(jìn)入“空白期”，傳統(tǒng)研發(fā)模式面臨瓶頸。與此同時(shí)，系統(tǒng)藥理學(xué)在傳統(tǒng)藥物研發(fā)中的作用日益凸顯。2011年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布的《后基因組時(shí)代的定量與系統(tǒng)藥理學(xué)》白皮書(shū)指出，多組學(xué)技術(shù)為藥物發(fā)現(xiàn)和治療機(jī)制理解提供了新方法。

多組學(xué)技術(shù)正在深刻改變我們對(duì)感染性疾病的認(rèn)識(shí)和治療策略。在抗生素耐藥性研究方面，多組學(xué)技術(shù)能夠幫助解碼復(fù)雜的耐藥機(jī)制。通過(guò)整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組學(xué)分析，我們發(fā)現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌多黏菌素依賴(lài)性耐藥的機(jī)制涉及脂多糖（LPS）缺失導(dǎo)致的特異性外膜重塑，磷脂酰甘油在細(xì)菌外膜外頁(yè)的比例大幅提升，從而增強(qiáng)與帶正電荷的特異性的多黏菌素分子互作而穩(wěn)定細(xì)菌外膜，降低了細(xì)菌對(duì)于多黏菌素和周?chē)h(huán)境的應(yīng)激反應(yīng)（Zhu等，Adv Sci 2020；Han等，Cell Rep 2024）。這些在網(wǎng)絡(luò)層面的機(jī)理發(fā)現(xiàn)能夠?yàn)榭朔退幮蕴峁┬滤悸贰?/p>

單細(xì)胞空間組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用使我們對(duì)抗生素作用的理解達(dá)到了前所未有的分辨率。例如，通過(guò)發(fā)明多重抗誤差熒光原位雜交技術(shù)（multiplexed error-robust fluorescence in situ hybridization (MERFISH)），研究人員首次在單細(xì)胞水平上發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌細(xì)胞對(duì)碳源變化的異質(zhì)性反應(yīng)（Sarfatis等，Science 2025）。在宿主-病原體相互作用研究方面，單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)揭示了細(xì)菌感染過(guò)程中的細(xì)胞異質(zhì)性反應(yīng)。例如，高通量宿主-微生物單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，THP-1源性巨噬細(xì)胞中的鮑曼不動(dòng)桿菌誘導(dǎo)的鐵死亡應(yīng)激是驅(qū)動(dòng)宿主-微生物互作異質(zhì)性的關(guān)鍵因素（Meng等，Angew Chem Int Ed 2024）。scRandom-seq作為一種高通量跨物種雙單細(xì)胞RNA分析技術(shù)，為理解宿主-微生物互作提供了新方法。

多組學(xué)技術(shù)對(duì)于闡明宿主-病原體-藥物三者間的復(fù)雜互作關(guān)系極其重要。研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素在單獨(dú)作用鮑曼不動(dòng)桿菌時(shí)上調(diào)其能量產(chǎn)生和ATP依賴(lài)系統(tǒng)，但在與THP-1源性巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)這一效應(yīng)在細(xì)菌中消失，表明深入理解宿主-病原體-藥物三者間的復(fù)雜互作關(guān)系對(duì)優(yōu)化抗生素作用和避免抗生素耐藥極其重要。

多組學(xué)技術(shù)在感染診斷中的應(yīng)用

在感染早期診斷中，基因組學(xué)已經(jīng)在臨床上發(fā)揮了重要的作用，而蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)也開(kāi)始展現(xiàn)出巨大的潛力。一項(xiàng)近期的研究對(duì)109例血培養(yǎng)陽(yáng)性患者和117例健康受試者進(jìn)行了全血代謝組學(xué)對(duì)照，發(fā)現(xiàn)某些特定代謝物（例如異亮氨酸-谷氨酰胺/亮氨酸-谷氨酰胺多臺(tái)、甘氨膽酸、N2,N2-二甲基鳥(niǎo)苷）可以作為區(qū)分大腸桿菌和肺炎克雷伯菌血流感染的生物標(biāo)志物（Han等，Metabolites 2024）。代謝組學(xué)技術(shù)還被用于發(fā)現(xiàn)血流感染中未知的微生物代謝過(guò)程。近期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，多胺乙�；茄鞲腥局屑�(xì)菌的一種重要代謝活動(dòng)，通過(guò)鑒定出的多胺乙酰轉(zhuǎn)移酶發(fā)現(xiàn)了以往被忽視的代謝途徑。靶向這些乙酰轉(zhuǎn)移酶能夠使耐藥細(xì)菌重新對(duì)現(xiàn)有抗生素敏感，為克服細(xì)菌耐藥性提供了新策略（Mayers等，Cell 2024）。在尿路感染研究領(lǐng)域，代謝組學(xué)與藥理學(xué)的交叉結(jié)合深化了對(duì)尿路感染發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。通過(guò)分析尿液代謝物譜變化，研究人員不僅能夠識(shí)別致病菌，還能了解宿主對(duì)感染的反應(yīng)模式，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。顯而易見(jiàn)，多組學(xué)技術(shù)為快速、準(zhǔn)確的感染診斷提供了新路徑，在臨床上潛力巨大。

以虛擬細(xì)胞技術(shù)為基礎(chǔ)的多組學(xué)整合

多組學(xué)整合是系統(tǒng)藥理學(xué)中的一個(gè)挑戰(zhàn)，而虛擬細(xì)胞技術(shù)在多組學(xué)整合中展現(xiàn)出重要的潛力。通過(guò)人工智能構(gòu)建的虛擬細(xì)胞（例如宿主虛擬細(xì)胞和細(xì)菌虛擬細(xì)胞）可以實(shí)現(xiàn)多組學(xué)整體建模、助力科學(xué)假說(shuō)生成、發(fā)現(xiàn)新機(jī)制、以及個(gè)性化預(yù)測(cè)。虛擬細(xì)胞技術(shù)基于通用表征構(gòu)建，涵蓋從基因、生物大分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)）、代謝物小分子、生化通路、細(xì)胞、器官到個(gè)體的完整生物學(xué)層次，為理解復(fù)雜生物系統(tǒng)提供了統(tǒng)一框架。

我們?cè)谶^(guò)去的十多年里一致在推動(dòng)藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）建模與基因組尺度代謝模型的整合，為精準(zhǔn)給藥提供重要的研發(fā)策略。這種整合方法不僅包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，還結(jié)合病原體的遺傳和生理特征，為優(yōu)化個(gè)性化給藥方案提供多維度的依據(jù)。實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要藥理學(xué)專(zhuān)家、微生物學(xué)家、細(xì)胞生物學(xué)家、生物信息學(xué)家、計(jì)算生物學(xué)家和全細(xì)胞建模學(xué)者之間的緊密合作。

圖1. 融合PK/PD與基因組尺度代謝模型，助力精準(zhǔn)給藥（引自講者會(huì)議幻燈）

展望與挑戰(zhàn)

盡管多組學(xué)技術(shù)在抗感染領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力，但要在臨床上實(shí)現(xiàn)其全部?jī)r(jià)值仍面臨諸多挑戰(zhàn)。海量數(shù)據(jù)的解讀、分析方法和數(shù)據(jù)整合的標(biāo)準(zhǔn)化、不同組學(xué)和模型間的兼容性、以及臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化等都是需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題。多組學(xué)研究如何最終盡快助力臨床決策是一個(gè)重要的核心目標(biāo)。

然而，不可否認(rèn)的是，多組學(xué)技術(shù)特別是單細(xì)胞時(shí)空組學(xué)正在高速推進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究。在定量藥理學(xué)中多組學(xué)整合已經(jīng)開(kāi)始帶來(lái)實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，并將在未來(lái)持續(xù)發(fā)揮重要作用。雖然多組學(xué)技術(shù)尚未完全成為“游戲規(guī)則改變者”，但它已經(jīng)具備了這樣的潛力，并可能在不久的將來(lái)實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)變。為此，科研人員和醫(yī)學(xué)工作者需要做好準(zhǔn)備，通過(guò)深層次的跨學(xué)科合作實(shí)現(xiàn)多組學(xué)技術(shù)在抗感染領(lǐng)域的革命性影響。

總之，多組學(xué)技術(shù)為抗感染治療和藥物研發(fā)提供了前所未有的機(jī)遇。從基礎(chǔ)研究、產(chǎn)業(yè)化到臨床實(shí)踐，多組學(xué)方法正在迅速改變我們認(rèn)識(shí)、診斷和治療感染性疾病以及新藥研發(fā)的常規(guī)范式。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和整合，在人工智能的驅(qū)動(dòng)下多組學(xué)有望成為我們抗擊微生物耐藥性的強(qiáng)大武器，為全球公共衛(wèi)生安全作出重要貢獻(xiàn)。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

李 健 教授

澳大利亞科學(xué)院 院士

美國(guó)微生物科學(xué)院 院士（American Academy of Microbiology)

澳大利亞健康與醫(yī)學(xué)科學(xué)院 院士

國(guó)際抗微生物藥理學(xué)會(huì)（ISAP）前任主席（2022-2024），國(guó)際抗微生物化療學(xué)會(huì)（ISAC）藥理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主席

International Journal of Antimicrobial Agents主編

澳大利亞墨爾本蒙納士大學(xué)生物醫(yī)藥發(fā)現(xiàn)研究所抗菌系統(tǒng)藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任

Web of Science藥理與毒理學(xué)高被引學(xué)者，大多數(shù)現(xiàn)代多黏菌素藥理學(xué)數(shù)據(jù)都是由他的團(tuán)隊(duì)報(bào)道

從概念出發(fā)研發(fā)了一款抗革蘭陰性耐藥菌的新抗生素(QPX9003/BRII-693),目前已經(jīng)在美國(guó)超預(yù)期完成第一階段的臨床試驗(yàn)

已發(fā)表470篇研究論文，引用數(shù)超過(guò)36,775次，h指數(shù)為93

共有68項(xiàng)科研項(xiàng)目，其中39項(xiàng)為第一主持人

作為主編出版了首部關(guān)于多黏菌素的專(zhuān)著（Springer Nature,2019)，目前下載已超過(guò)8萬(wàn)次

曾擔(dān)任第二屆和第四屆多黏菌素國(guó)際會(huì)議組委會(huì)主席（美國(guó)圣地亞哥，2015年9月；中國(guó)蘇州，2024年10月），第一屆國(guó)際多黏菌素會(huì)議（意大利普拉托，2013年5月）組委會(huì)副主席

獲得的獎(jiǎng)項(xiàng)主要包括：澳大利亞領(lǐng)導(dǎo)獎(jiǎng)（2013）、澳大利亞國(guó)家衛(wèi)生與醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)十佳研究項(xiàng)目（2014）、澳大利亞科學(xué)院中青年實(shí)驗(yàn)生物醫(yī)學(xué)最高獎(jiǎng)雅克·米勒獎(jiǎng)?wù)拢?017）和Stanford/Elsevier World's Top 2% Scientist List

Advanced Drug Delivery Reviews 的特邀編輯，201種國(guó)際期刊的受邀審稿人，33個(gè)國(guó)際科研基金組織的特約評(píng)審（例如Wellcome Trust，新基石）

來(lái)源：《感染在線(xiàn)Infection Online》