前言

2025年6月18日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Gilead Sciences的HIV-1長(zhǎng)效衣殼抑制劑Yeztugo（lenacapavir），作為首款僅需每年注射兩次的HIV病毒暴露前預(yù)防（PrEP）治療。

該藥物的有效成分lenacapavir來那帕韋曾于2022年以Sunlenca名稱獲批用于治療特定HIV感染患者（2025年1月NMPA批準(zhǔn)上市）。

盡管適應(yīng)癥有所區(qū)別，但兩者的臨床擬用劑量和給藥途徑基本一致。這就意味著非臨床研究數(shù)據(jù)可以共享（截止2025.09.02 FDA數(shù)據(jù)庫還不能下載Yeztugo的審評(píng)報(bào)告）。

本文簡(jiǎn)要匯總Sunlenca的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究?jī)?nèi)容。

基本信息

藥物名稱：來那帕韋

英文名：Lenacapavir

商品名：Sunlenca薩蘭卡

申請(qǐng)公司：Gilead Sciences, Inc. 吉利德

適應(yīng)癥：治療具有多重耐藥性HIV-1感染的深度治療經(jīng)歷成人患者

主要藥效成分：Lenacapavir

規(guī)格：片劑：300 mg；注射劑：463.5 mg/1.5 mL（309 mg/mL）

藥理學(xué)機(jī)制：人類免疫缺陷病毒1型[HIV-1]衣殼抑制劑

FDA上市時(shí)間：12/22/2022

給藥方式：口服、皮下注射

FDA申請(qǐng)?zhí)?/strong>：215973,215974

藥物類型：小分子藥物

臨床擬用劑量：第1天：927 mg 皮下注射加600 mg口服；第2天：600 mg口服；治療維持，每6個(gè)月一次：927 mg皮下注射

折算劑量：皮下注射：15.45 mg/kg；口服：10 mg/kg。按60kg計(jì)。

安全藥理學(xué)

心血管：比格犬、皮下注射，0、10、30和100 mg/kg，每?jī)芍芤淮?，共四次（伴隨長(zhǎng)毒），最高劑量組無明顯影響。

神經(jīng)系統(tǒng)：Wister Han大鼠，皮下注射，0、10、30和100mg/kg，每隔一周給藥一次，共四次，F(xiàn)OB試驗(yàn)陰性。

呼吸系統(tǒng)：Wister Han大鼠，皮下注射，雄性，0、10、30、100 mg/kg，單次給藥，呼吸系統(tǒng)NOAEL確定為30 mg/kg。

藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)

略，詳見報(bào)告。

毒理學(xué)試驗(yàn)

單次給藥毒性試驗(yàn)

1. rasH2轉(zhuǎn)基因小鼠，皮下注射，0、30、99和300 mg/kg，單次給藥，13周恢復(fù)期；結(jié)論：雄性NOAEL為300 mg/kg，雌性NOAEL為99 mg/kg，注射部位皮膚和肝臟是毒性作用的靶器官（為致癌試驗(yàn)探索劑量）。
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3. Wistar Han大鼠，單次靜脈給藥，30分鐘，0、3、10和30 mg/kg，15天恢復(fù)期。結(jié)論：所有劑量組均記錄到輸液部位反應(yīng)，中/高劑量組中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、ALT升高、CK升高、尿潛血陽性以及肝臟重量增加。
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5. 比格犬，30分鐘靜脈輸注，0、3、10和30mg/kg，15天恢復(fù)期。結(jié)論：高劑量組觀察到血液學(xué)指標(biāo)（紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容）、凝血酶原時(shí)間或活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，以及肝酶水平升高。
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重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)：

1. 大鼠4周灌胃毒性及毒代動(dòng)力學(xué)研究，0、3、10和30 mg/kg，1次/天，灌胃4周。結(jié)論：NOAEL為30 mg/kg。對(duì)應(yīng)D28的AUC0-24hr為34,500 ng?h/mL?；谕扑]人用劑量（RHD）預(yù)測(cè)的人體暴露量，其暴露安全系數(shù)為26倍。
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3. 犬4周灌胃毒性及毒代動(dòng)力學(xué)研究，0、1、5和30 mg/kg，1次/天，灌胃4周。結(jié)論：NOAEL為30 mg/kg。對(duì)應(yīng)D28的AUC0-24hr為75,900 ng?h/mL。基于推薦人用劑量（RHD）預(yù)測(cè)的人體暴露量，其暴露安全系數(shù)為58倍。
4. 
   
5. 大鼠皮下注射2個(gè)月毒性及毒代動(dòng)力學(xué)研究，0、10、30和100 mg/kg，2次/月，共4次。結(jié)論：未觀察到全身毒性。由于所有劑量組均出現(xiàn)注射部位反應(yīng)，無法確定基于注射部位反應(yīng)的NOAEL。基于全身效應(yīng)的NOAEL為100 mg/kg。對(duì)應(yīng)D43的AUC0-24hr為583,000 ng?h/mL?；谕扑]人用劑量（RHD）預(yù)測(cè)的人體暴露量，其暴露安全系數(shù)為32倍。
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7. 大鼠，三種制劑，單次和兩次皮下注射的毒性及毒代動(dòng)力學(xué)研究，給藥后觀察13周，0、100 mg/kg。結(jié)論：三種制劑的暴露量、AUC和Cmax基本相似，且不同性別間暴露量無差異。
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9. 比格犬，皮下給藥2個(gè)月毒性及毒代動(dòng)力學(xué)研究，0、10、30和100 mg/kg，2次/月，共4次。結(jié)論：無法基于注射部位反應(yīng)確定NOAEL。系統(tǒng)毒性NOAEL為30 mg/kg。對(duì)應(yīng)D43 的AUC0-336h為436,0000 ng·h/mL。以參考人體劑量（RHD）預(yù)測(cè)的人類暴露量為基準(zhǔn)，暴露安全系數(shù)為24倍。
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11. 比格犬，三種制劑9個(gè)月皮下注射毒性及毒代動(dòng)力學(xué)研究，0、20、40 mg/kg，每月給藥一次，持續(xù)9個(gè)月。結(jié)論：無法基于注射部位反應(yīng)確定NOAEL?；跓o系統(tǒng)毒性確定的NOAEL為40 mg/k，對(duì)應(yīng)D225的AUC0-672h為352,000 ng·h/mL。根據(jù)預(yù)測(cè)人體暴露量（基于推薦人體劑量RHD計(jì)算），無系統(tǒng)毒性時(shí)的暴露安全系數(shù)為9.6倍。
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13. 比格犬，9個(gè)月皮下注射毒性及毒代動(dòng)力學(xué)研究，0、130、411 mg/kg，4周給藥一次，持續(xù)9個(gè)月。結(jié)論：由于所有劑量組的注射部位反應(yīng)及肝臟、腎臟病變?cè)诮?jīng)過13周觀察期后仍可檢出，故未確定NOAEL。
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15. 其他非關(guān)鍵試驗(yàn)：

• 新西蘭兔，未孕雌性，7天口服灌胃耐受性和毒代動(dòng)力學(xué)研究，每日一次，0、100、300和1000 mg/kg，NOAEL為1000 mg/kg。
• 大鼠，單次皮下輸注皮下貯庫評(píng)估
• 雄性Wister Han大鼠，7天皮下和肌肉注射劑量范圍探索毒性研究
• 雄性比格犬，7天皮下注射劑量探索毒性研究

遺傳毒理學(xué)

1. Ames試驗(yàn)：陰性
2. 人外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)：陰性
3. 大鼠骨髓微核試驗(yàn)：每隔一周皮下注射0、10、30和100 mg/kg（共四次給藥），陰性。
4. 其他試驗(yàn)：雜質(zhì)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)
5. 
   

致癌試驗(yàn)

RasH2小鼠26周皮下致癌性研究，0、30、100或300 mg/kg，分別給予配制于聚乙二醇（PEG）-300和無菌注射用水中的LEN制劑，每13周給藥一次，共給藥26周（總計(jì)兩次給藥）。陰性。

生殖毒理學(xué)

1. I段：大鼠，皮下途徑，0、20、100 mg/kg，單次給藥，NOAEL為100 mg/kg，對(duì)應(yīng)雄性大鼠AUC0-672h為441,000 ng h/mL，雌性大鼠AUC0-672h為192,000 ng h/mL。根據(jù)基于RHD預(yù)測(cè)的人類暴露量，雄性和雌性的暴露安全系數(shù)分別為7倍和5倍。
2. 
   
3. II段

• 大鼠，灌胃，劑量范圍探索研究，0、330和300 mg/kg，每日一次。結(jié)論：母體及胚胎-胎兒發(fā)育的NOAEL為300 mg/kg。對(duì)應(yīng)GD17的AUC0-24h為26,300 ng·h/mL。
• 大鼠，灌胃，0、3、10和30 mg/kg，每日一次。母體及胚胎-胎兒發(fā)育的NOAEL為30 mg/kg，對(duì)應(yīng)GD17的AUC為22,000 ng·h/mL。根據(jù)RHD模型預(yù)測(cè)的人類暴露量計(jì)算，暴露安全系數(shù)為16倍。
• 新西蘭兔，30分鐘靜脈輸注劑量范圍探索研究。0、5、10和20 mg/kg，通過靜脈輸注方式在30分鐘內(nèi)給藥，每日一次（從GD 7至19日）。結(jié)論：母體及胚胎-胎兒發(fā)育的NOAEL為20 mg/kg，對(duì)應(yīng)GD19天的AUC0-24h為178,000 ng·h/mL。
• 新西蘭兔，30分鐘靜脈輸注研究。0、5、10和20 mg/kg，通過靜脈輸注方式在30分鐘內(nèi)給藥，每日一次（從GD 7至19日）。結(jié)論：母體和胚胎-胎兒發(fā)育的NOAEL為20 mg/kg，對(duì)應(yīng)GD19天的AUC0-96.5h為204,000 ng·h/mL。根據(jù)RHD預(yù)測(cè)的人類暴露量，暴露安全系數(shù)為39倍。
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3.III段：

大鼠，皮下注射，0、30和300 mg/kg，單次注射。結(jié)論：母體和胎兒毒性NOAEL為300 mg/kg，對(duì)應(yīng)GD6時(shí)的AUC0-192h為54,800 ng-h/mL?；谖从^察到全身效應(yīng)以及根據(jù)RHD預(yù)測(cè)的人類暴露量，暴露安全系數(shù)為5倍。

雜質(zhì)毒性試驗(yàn)

大鼠，單次皮下注射給藥，雜質(zhì)鑒定研究，觀察期（恢復(fù)期）為4周。

其他毒性試驗(yàn)

• 家兔皮膚局部耐受性試驗(yàn)，0、50、100 mg
• 家兔，三種制劑，皮下注射局部耐受性試驗(yàn)：100、200、400 mg/kg
• 光毒性試驗(yàn)
• 溶血試驗(yàn)
• 眼毒性試驗(yàn)
• 體外皮膚毒性試驗(yàn)
• 局部淋巴結(jié)試驗(yàn)
• 皮膚致敏試驗(yàn)
• 肌肉注射局部耐受性試驗(yàn)

結(jié)語

本文簡(jiǎn)要匯總了口服和皮下注射小分子藥物需要開展的毒理學(xué)試驗(yàn)。該藥物給藥間隔較長(zhǎng)，對(duì)應(yīng)毒理學(xué)試驗(yàn)給藥頻率也有所區(qū)別。

不同劑型也開展了不同制劑的毒理學(xué)研究。

報(bào)告中還列舉相關(guān)藥代和毒代的數(shù)據(jù)，有興趣小伙伴可以下載查看。

報(bào)告全文鏈接：

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2023/215973,215974Orig1s000IntegratedR.pdf