本文系基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

一家瀕臨退市的小公司，如何一躍成為全球創(chuàng)新藥圈的“當(dāng)紅炸子雞”？這正是黑馬Madrigal公司的故事。

過去40多年，MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）藥物研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗，上百款新藥折戟、千億美元打水漂，吉利德、諾華、輝瑞等醫(yī)藥巨頭紛紛敗下陣來?？蓹C(jī)遇，往往就藏在最險(xiǎn)處。

然而，這個(gè)令人生畏的“研發(fā)黑洞”卻被名不見經(jīng)傳的Madrigal公司所攻克。2024年3月，Madrigal公司的首款藥物Resmetirom獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療伴有中晚期肝纖維化（F2-F3期）的非肝硬化MASH（原非酒精性脂肪性肝炎NASH）患者，這也是全球首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批治療中重度MASH的藥物。

對于Madrigal公司的歷史性突破，市場給出了慷慨的回應(yīng)：過去三年時(shí)間，Madrigal公司市值由不足20億美元飆升至如今的百億美元。

01

穿越MASH黑洞

要理解Madrigal逆襲中的艱辛，首先得搞懂MASH研發(fā)有多“難”。

MASH是由非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）進(jìn)展而來的重癥階段，會(huì)逐步發(fā)展為肝臟炎癥、纖維化，最終走向肝硬化、肝衰竭甚至死亡。其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細(xì)胞等都有關(guān)系，單一的作用機(jī)制難以同時(shí)改善所有指標(biāo)，最關(guān)鍵的致病途徑仍舊充滿爭議。

長期以來，MASH患者一直面臨“無藥可醫(yī)”的困境。過去40年，藥企們嘗試過抗炎、抗纖維化、調(diào)節(jié)代謝等多種靶點(diǎn)，卻始終邁不過III期臨床的“坎”。

2019年4月，原本有望率先打破MASH治療空白的吉利德，宣布其ASK1抑制劑Selonsertib在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中先后以失敗告終。此后，諾華、輝瑞、默沙東等巨頭也因臨床數(shù)據(jù)不理想，紛紛砍掉其在研MASH管線或宣告終止臨床研究。2024年5月，被認(rèn)為是MASH治療風(fēng)向標(biāo)的奧貝膽酸（obeticholic acid）上市申請?jiān)俅伪籉DA拒絕，給MASH藥物研發(fā)再澆了一盆冷水。

面對如此恐怖的“研發(fā)黑洞”，成立于2011年的Madrigal公司卻走出了一條逆襲路。

早期的Madrigal聚焦內(nèi)分泌疾病研發(fā)，曾嘗試過甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松等領(lǐng)域，但始終沒有拿出像樣的成果。2015年，公司市值一度跌至不足5000萬美元，瀕臨退市。絕境之下，Madrigal公司決定放手一搏：押注“無人區(qū)”MASH領(lǐng)域，并以從羅氏引進(jìn)的一款THR-β口服小分子藥物（即Resmetirom）作為突破口。

THR-β在肝臟中能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白，還可以通過促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。

圖：THR-β作用機(jī)制

沒有玩家可以效仿，Madrigal公司屬于是黑暗中摸索前行，但Resmetirom的臨床數(shù)據(jù)卻出奇的不錯(cuò)。2019年，Madrigal公布Resmetirom的II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，初步顯示出治療潛力：第12周時(shí)，治療組肝臟脂肪含量下降32.9%（安慰劑組僅10.4%）；第36周時(shí)，治療組降幅進(jìn)一步擴(kuò)大至37.3%（安慰劑組8.9%）。

2022年12月，Madrigal宣布其在研THR-β激動(dòng)劑Resmetirom在III期臨床中達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)：在第52周時(shí)，分別有25.9%與29.9%的80mg、100mg Resmetirom組患者實(shí)現(xiàn)MASH癥狀消除且肝纖維化未惡化，而安慰劑組中這一比例僅為9.7%。此外，80mg與100mg Resmetirom組患者分別有24.2%與25.9%實(shí)現(xiàn)了纖維化至少一個(gè)階段的改善且NAFLD活動(dòng)評分沒有惡化，相較之下安慰劑組患者的數(shù)值僅為14.2%。

這是全球首個(gè)在MASH III期試驗(yàn)中同時(shí)達(dá)到纖維化改善和疾病緩解終點(diǎn)的藥物。數(shù)據(jù)公布當(dāng)天，Madrigal股價(jià)直接跳空高開，單日暴漲268.07%——這種級別的漲幅放在整個(gè)制藥歷史中都極為罕見。

憑借這份亮眼的III期數(shù)據(jù)，Resmetirom最終如愿獲得FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首款獲批的MASH治療藥物，Madrigal股價(jià)開始全面走牛。

02

爆款正在醞釀

獲批僅是起點(diǎn)。Resmetirom的商業(yè)化征程，堪稱近年來生物制藥領(lǐng)域最驚艷的首發(fā)案例之一。起初市場還對這款年費(fèi)高達(dá)4.74萬美元的藥物心存疑慮，但Resmetirom以驚人的放量速度，徹底重塑了行業(yè)對“重磅炸彈”成長周期的預(yù)期。

上市首年，Resmetirom的銷售額曲線陡峭得令人驚嘆：從2024年第二季度的1460萬美元，躍升至第三季度的6220萬美元，再到第四季度突破1億美元，并在2025年第一季度達(dá)到1.37億美元，最終全年狂攬3.17億美元。這種持續(xù)攀升的勢頭，在2025年第二季度得到了延續(xù)，該季度銷售額實(shí)現(xiàn)2.128億美元，使得上半年總銷售額達(dá)到3.501億美元，Madrigal因此將全年銷售預(yù)期自信地上調(diào)至8億美元以上。

圖：Madrigal公司業(yè)績一覽

這一增長軌跡的背后，是MASH患者群體中長期積累且未被滿足的巨大臨床需求。全球MASH患病人數(shù)從2016年的3.1億人上升到2020年的3.5億，并預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到4.9億人。其中，大量伴有F2-F3肝纖維化的患者，也就是肝硬化、肝癌的高危人群，臨床需求極為迫切，長期面臨無藥可用的困境，Resmetirom的上市為他們提供了首個(gè)有效的治療選擇。

此外，Resmetirom本身具備差異化優(yōu)勢：作為每日一次的口服小分子藥物，相比部分注射療法，在患者依從性上有明顯便利。更為關(guān)鍵的是，Madrigal打破了支付端的“壁壘”，其在短短數(shù)月內(nèi)便成功實(shí)現(xiàn)美國80%商業(yè)保險(xiǎn)覆蓋，并積極推動(dòng)使用無創(chuàng)檢測（如振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像，VCTE）而非傳統(tǒng)的肝穿刺活檢來診斷和監(jiān)測患者，徹底掃除了處方最大障礙。

截至2025年3月底，Resmetirom已覆蓋超17000名患者，較2024年底（11800人）激增44%。然而，這還僅觸達(dá)FDA批準(zhǔn)標(biāo)簽內(nèi)31.5萬潛在患者池的5%，預(yù)示著未來市場潛力依然巨大。Madrigal的首席執(zhí)行官Bill Sibold直言，在其職業(yè)生涯中從未見過一個(gè)新藥上市能獲得專家如此高度的重視和快速的接納。

市場對Resmetirom的未來前景持續(xù)看好，其國際化布局與適應(yīng)癥拓展正同步推進(jìn)。2025年8月19日，Resmetirom獲得歐盟委員會(huì)的有條件批準(zhǔn)，用于治療伴有中重度肝纖維化的非肝硬化MASH成人患者，成為歐盟批準(zhǔn)的首款MASH療法。該藥物計(jì)劃于2025年下半年率先在德國上市，有望覆蓋當(dāng)?shù)爻^50萬的潛在患者市場。

與此同時(shí)，Resmetirom也在積極拓展新的適應(yīng)癥。目前其獲批適用范圍主要為F2-F3階段的MASH患者，而針對更晚期的代償期肝硬化（F4期）患者的III期臨床試驗(yàn)MAESTRO-NASH OUTCOMES已完成患者招募。若該試驗(yàn)數(shù)據(jù)積極，Resmetirom的適應(yīng)癥有望擴(kuò)大至這部分更晚期的患者群體，或?qū)⒋蜷_翻倍的市場空間。Evercore ISI分析師預(yù)計(jì)，Resmetirom的銷售峰值將達(dá)到55億美元。

03

Madrigal的圖謀

Resmetirom的成功并未讓Madrigal高枕無憂，MASH治療領(lǐng)域的競爭格局正悄然生變。

根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，隨著MASH治療藥物逐步商業(yè)化，預(yù)計(jì)2025年全球MASH市場規(guī)模將達(dá)到107億美元，并于2030年達(dá)到322億美元。MASH治療領(lǐng)域已從最初的“無人問津”變?yōu)榫揞^環(huán)伺的“兵家必爭之地”。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球在研的THR-β激動(dòng)劑約28款，其中6款處于II期臨床階段。更值得關(guān)注的是FGF21靶點(diǎn)藥物的研發(fā)進(jìn)展，Akero Therapeutics的Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin，在F4期肝硬化患者的臨床研究中顯示出逆轉(zhuǎn)肝硬化的潛力；GSK更以20億美元從波士頓制藥手中收購了同靶點(diǎn)資產(chǎn)Efimosfermin。

此外，GLP-1的“跨界沖擊”同樣亮眼：2025年8月，諾和諾德的司美格魯肽獲FDA批準(zhǔn)用于伴中重度肝纖維化的MASH患者，成為首個(gè)進(jìn)軍該領(lǐng)域的GLP-1類藥物，而禮來的替爾泊肽也緊隨其后，III期臨床穩(wěn)步推進(jìn)中。這些新機(jī)制藥物有望填補(bǔ)Resmetirom在當(dāng)前標(biāo)簽人群中的治療空白，甚至有望提供更優(yōu)選擇，成為不可忽視的競爭者。

面對潛在的競爭壓力，Madrigal選擇主動(dòng)構(gòu)建競爭壁壘。2025年7月，Madrigal以最高20.75億美元的代價(jià)（含1.2億預(yù)付款）引進(jìn)石藥集團(tuán)的口服GLP-1激動(dòng)劑SYH2086，計(jì)劃探索聯(lián)合療法，將Resmetirom的抗纖維化、降脂優(yōu)勢與GLP-1的減重、代謝改善效應(yīng)相結(jié)合，開發(fā)“抗纖維化+減重”的“雙口服”的長期治療方案。

在Madrigal看來，SYH2086雖尚處在臨床早期，但在動(dòng)物體內(nèi)顯示出較好的減重效果以及口服吸收性能。如果聯(lián)合療法成功，不僅能提升治療效果，更能構(gòu)建起深厚的競爭壁壘，使Resmetirom從一款單一產(chǎn)品進(jìn)化為一個(gè)聯(lián)合治療平臺(tái)的核心，從而在即將到來的MASH治療升級中占據(jù)有利地位。

在激烈的市場角逐中，Madrigal的未來走向同樣備受關(guān)注。作為首款獲批的MASH藥物，Resmetirom已建立先發(fā)優(yōu)勢，其55億美元的銷售峰值預(yù)期對巨頭極具吸引力。尤其對于缺乏肝臟疾病管線的大型藥企，收購Madrigal可快速切入百億級市場。但另一方面，Madrigal手握全球權(quán)益、商業(yè)化能力已獲驗(yàn)證，且聯(lián)用策略有望拓展護(hù)城河，保持獨(dú)立性同樣具備可行性。

無論選擇哪條路，Madrigal都需要在競爭中持續(xù)進(jìn)化。司美格魯肽的獲批意味著MASH治療進(jìn)入“多機(jī)制競爭時(shí)代”，具有先發(fā)優(yōu)勢的Resmetirom既是挑戰(zhàn)者，也是被挑戰(zhàn)的目標(biāo)，其未來的每一步選擇，都將決定其究竟是成為獨(dú)立的領(lǐng)域領(lǐng)導(dǎo)者，還是巨頭版圖中的重要拼圖。

Madrigal的逆襲之路，完美詮釋了“機(jī)遇往往藏在最險(xiǎn)處”。 這家一度瀕臨退市的小公司，憑借對科學(xué)的堅(jiān)持，最終在MASH這一“研發(fā)黑洞”中挖到了寶藏。隨著MASH成為研發(fā)熱門領(lǐng)域，Resmetirom或?qū){借其稀缺性與商業(yè)爆發(fā)力，成為巨頭并購的“皇冠明珠”。

這也為中國創(chuàng)新藥企帶來啟示：真正聚焦臨床需求的源頭創(chuàng)新產(chǎn)品，即使出自規(guī)模較小的初創(chuàng)公司，也足以撼動(dòng)市場格局，成為通往世界級藥企的鑰匙。

破局之路，唯有創(chuàng)新。

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