9月11日（當(dāng)?shù)貢r(shí)間）， Intercept Pharmaceuticals宣布自愿從美國(guó)市場(chǎng)撤回Ocaliva（Obeticholic acid，奧貝膽酸，OCA），用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）。同時(shí)，FDA還暫停所有涉及奧貝膽酸臨床試驗(yàn)。

原發(fā)性膽汁性膽管炎 (PBC) 是一種罕見(jiàn)、進(jìn)行性且慢性的自身免疫性疾病，主要影響肝臟內(nèi)的膽管，最常見(jiàn)于40歲以上的女性。若不加以治療，膽汁酸會(huì)在肝臟中積聚，導(dǎo)致炎癥和瘢痕形成（纖維化），最終可能發(fā)展為肝硬化、需要肝移植甚至危及生命。

OCALIVA (奧貝膽酸) 作為一種法尼醇X受體 (FXR) 激動(dòng)劑，曾于2016年獲得 FDA 的加速批準(zhǔn)，用于治療對(duì)熊去氧膽酸 (UDCA) 反應(yīng)不足或不耐受的成年 PBC 患者。它一度是 PBC 領(lǐng)域唯一獲批的二線療法。

2024年11月，F(xiàn)DA發(fā)出完整回復(fù)函（CRL）拒絕完全批準(zhǔn)。次月，FDA發(fā)布安全性警示指出其有嚴(yán)重肝損傷安全性風(fēng)險(xiǎn)。同月，歐盟法院駁回Advanz Pharmaceutical針對(duì)EMA今年9月份做出的暫停Ocaliva上市許可的上訴，其意味著Ocaliva在歐盟和歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（EEA）的退市即時(shí)生效。

奧貝膽酸自2016年獲批，首年銷售額約1800萬(wàn)美元；2018年銷售額增長(zhǎng)至約1.78億美元；2019年達(dá)2.5億美元，2020年增至3.1億美元。2020年后銷售額穩(wěn)定在3億美元左右。

面對(duì)美國(guó)退市，原研公司Intercept美國(guó)總裁Vivek Devaraj說(shuō)，“我們?nèi)匀幌嘈?，所有臨床和真實(shí)世界證據(jù)都支持 OCALIVA 用于適當(dāng)?shù)幕颊?，我們?yōu)镺CALIVA在推進(jìn)PBC患者護(hù)理方面做出的貢獻(xiàn)感到自豪。雖然我們對(duì)OCALIVA的收益風(fēng)險(xiǎn)狀況的看法與FDA不同，但我們尊重其要求，并做出了這一艱難的決定，為患者和處方者提供明確的指導(dǎo)，我們?nèi)匀恢铝τ诟尾W(xué)的創(chuàng)新，并滿足患者和醫(yī)生的需求。”

值得關(guān)注的是，原研Intercept此前在中國(guó)申請(qǐng)進(jìn)口。國(guó)內(nèi)則有正大天晴和南京正大天晴等9家企業(yè)按3類申報(bào)臨床并獲批臨床，而恒瑞已申報(bào)生產(chǎn)未批準(zhǔn)。正大天晴和南京正大天晴是在完成BE和3期驗(yàn)證性臨床后，雙保險(xiǎn)申請(qǐng)上市。然而在8月初，雙保險(xiǎn)措施都迎來(lái)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的藥品通知件,未獲批！

正大天晴從2017年開(kāi)始BE研究，2020年申請(qǐng)3期驗(yàn)證性臨床，到2024年2月按3類申請(qǐng)仿制上市，研發(fā)8年，終究功虧一簣。

醫(yī)藥專利分析報(bào)道指出，從審評(píng)結(jié)局來(lái)說(shuō)，應(yīng)該是看到歐美兩大監(jiān)管體系相繼對(duì)某藥物采取限制措施，參照做出國(guó)內(nèi)拒絕批準(zhǔn)，以避免重蹈“上市后再撤市”的覆轍。其他正在報(bào)產(chǎn)奧貝膽酸片的企業(yè)，結(jié)局應(yīng)該一致。此次事件提示國(guó)內(nèi)仿制藥企：?jiǎn)渭冏非笫追滤俣纫巡蛔阋詰?yīng)對(duì)監(jiān)管挑戰(zhàn)，在立項(xiàng)評(píng)估時(shí)，需加強(qiáng)對(duì)原研藥物國(guó)際安全爭(zhēng)議的前瞻性研判，建立更完善的風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)估模型。

Coherent Market Insights過(guò)去的報(bào)告顯示，2017年全球PBC治療市場(chǎng)規(guī)模為5.26億美元，未來(lái)10年復(fù)合增長(zhǎng)率將保持在36.3%，預(yù)計(jì)2026年將達(dá)到85.93億美元。

全球獲批治療PBC的藥物非常有限。其中熊去氧膽酸（UDCA）是全球公認(rèn)的PBC一線治療藥物，截至去年6月，全球僅增加兩款后獲批新藥：Ocaliva（奧貝膽酸）和Iqirvo（elafibranor），在研藥物則如下圖所示：

全球部分在研PBC藥物

圖源：藥智網(wǎng)

[1] 藥訊隨說(shuō)

[2] 醫(yī)藥專利

[3] 藥智網(wǎng)

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