Rmrp操盤TLR3的免疫預(yù)激活

2025年9月8日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤院士、南開大學(xué)饒子和院士團(tuán)隊(duì)等合作在國際頂尖期刊Cell Research發(fā)表了題為“Molecular characterization of endosomal self RNA Rmrp-engaged TLR3 dimerization to prime innate activation”最新研究成果。

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)一種名為Rmrp的內(nèi)源性RNA，竟是TLR3的幕后教練，通過直接結(jié)合并誘導(dǎo)其形成二聚體，完成免疫受體的戰(zhàn)前準(zhǔn)備：在穩(wěn)態(tài)條件下，內(nèi)體定位的自身RNA識(shí)別蛋白R(shí)mrp直接與TLR3結(jié)合，并誘導(dǎo)其在早期內(nèi)體中形成二聚體，但不會(huì)與內(nèi)體定位的TLR7、TLR8、TLR9或細(xì)胞質(zhì)RNA傳感器RIG-I發(fā)生相互作用。

冷凍電鏡結(jié)構(gòu)顯示，Rmrp-TLR3復(fù)合物呈現(xiàn)一種新型的疊合構(gòu)象，這種構(gòu)象與雙鏈RNA激活機(jī)制不同，且Rmrp 3’端的特定結(jié)構(gòu)特征對(duì)其與TLR3的功能性相互作用至關(guān)重要。此外，TLR3的K42殘基對(duì)與Rmrp結(jié)合及后續(xù)二聚化具有決定性作用。內(nèi)體酸化后，Rmrp會(huì)從TLR3上解離，形成成熟化的TLR3二聚體，為先天識(shí)別和激活做好準(zhǔn)備。當(dāng)髓系細(xì)胞缺乏Rmrp時(shí)，TLR3二聚化程度降低，導(dǎo)致TLR3介導(dǎo)的抗甲型流感病毒反應(yīng)在體外和體內(nèi)均減弱。 這一發(fā)現(xiàn)不僅改寫了人們對(duì)先天免疫受體激活機(jī)制的理解，更為病毒感染防治及自身免疫病治療提供了全新靶點(diǎn)。

母親高血糖影響后代生育能力

2025 年 9 月 9 日，黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)等在Cell Discovery期刊發(fā)表了題為：Intrauterine hyperglycemia impairs mouse primordial germ cell development and fertility by sex-specific epigenetic reprogramming interference的研究論文。

眾所周知，宮內(nèi)異常環(huán)境（如高血糖）會(huì)損害有性生殖和物種延續(xù)，但其潛在機(jī)制仍不明確。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)高血糖顯著干擾原始生殖細(xì)胞（PGC）發(fā)育，尤其對(duì)雌性后代影響更大，從而降低生育能力。

通過使用Oct4-EGFP轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行宮內(nèi)高血糖暴露實(shí)驗(yàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)高血糖會(huì)改變E12.5期PGCs的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，但不引起多能性轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄變化。對(duì)雌性而言，這種破壞導(dǎo)致E13.5期PGCs無法關(guān)閉多能性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，影響其正常進(jìn)入減數(shù)分裂，最終導(dǎo)致胎兒卵母細(xì)胞數(shù)量減少和生育能力下降。對(duì)雄性而言，宮內(nèi)高血糖會(huì)破壞PGCs的DNA甲基化重編程，最終導(dǎo)致精子濃度降低和生育能力下降。

總而言之，這項(xiàng)研究表明宮內(nèi)高糖會(huì)導(dǎo)致生殖細(xì)胞發(fā)育異常、生育能力下降以及不良的代際效應(yīng)，強(qiáng)調(diào)了妊娠期血糖管理的重要性。

人偏肺病毒的流行病學(xué)特征及基因型演變規(guī)律

2025年9月9日，北京市疾病預(yù)防控制中心王全意教授、中國科學(xué)院高福院士團(tuán)隊(duì)等合作在國際期刊Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“Epidemiological and phylogenetic characteristics of human metapneumovirus in Beijing, China, 2014–2024”的重磅研究。

這項(xiàng)研究通過對(duì)北京地區(qū)2014至2024年間7.9萬余例急性呼吸道感染（ARTI）病例的長期監(jiān)測，系統(tǒng)揭示了人偏肺病毒（hMPV）的流行病學(xué)特征及基因型演變規(guī)律：2024年冬季北京hMPV的異常暴發(fā)并非由新型變異株引發(fā)，而是已知亞型B2的卷土重來，這一發(fā)現(xiàn)為呼吸道病原體監(jiān)測及防控提供了關(guān)鍵依據(jù)。

綜合看來，hMPV疫情呈現(xiàn)典型的季節(jié)性特征，每年12月至次年4月達(dá)到高峰，整體陽性率為1.6%。hMPV陽性率在0-4歲年齡組最高（3.4%），60歲以上人群仍保持相對(duì)較高水平（1.2%）。A型和B型基因型呈共存狀態(tài)，主要基因型每兩年交替一次。通過全基因組分析，2024年采集的20株hMPV分離株被確認(rèn)為已知亞型（A2c和B2）。因此研究人員得出結(jié)論：hMPV在北京地區(qū)呈現(xiàn)典型的季節(jié)性，其優(yōu)勢(shì)基因型每兩年交替一次，2024年11月出現(xiàn)的異常上升是hMPV B2再次出現(xiàn)所致，而非新型變異所致。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡新型致病基因突變---PLD4

2025 年 9 月 10 日，浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室/東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅院士，浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室俞曉敏研究員，浙江大學(xué)良渚實(shí)驗(yàn)室/浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院周青教授團(tuán)隊(duì)合作在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：“Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus”的研究論文。

這項(xiàng)最新研究報(bào)告了5 名表現(xiàn)出腎臟病變的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者存在 PLD4 雙等位基因突變。

進(jìn)一步研究人員揭示了PLD4突變導(dǎo)致SLE的具體機(jī)制：這五名患者的 PLD4 突變?cè)?in vitro 和 ex vivo 實(shí)驗(yàn)中均導(dǎo)致其單鏈核酸外切酶活性受損，繼而導(dǎo)致了 TLR7 和 TLR9 的過度激活。具體而言，PLD4突變患者樹突狀細(xì)胞中的下游炎癥信號(hào)通路，尤其是I 型干擾素（IFN-I）信號(hào)通路過度激活，因此研究人員使用了靶向 I 型干擾素的JAK 抑制劑巴瑞替尼（baricitinib，已獲批用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、斑禿等疾病）來治療Pld4 缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)可以改善小鼠的SLE表型。

總而言之，這項(xiàng)突破性研究不僅拓展了SLE的遺傳學(xué)圖譜，更為PLD4在疾病發(fā)生機(jī)制中的關(guān)鍵作用提供了有力證據(jù)。巴瑞替尼在PLD4缺陷模型中展現(xiàn)的積極療效，為攜帶該基因缺陷的SLE患者開辟了靶向治療新途徑，為制定更個(gè)性化、更有效的治療方案鋪平了道路。

IDH突變型星形細(xì)胞瘤的“免疫熱”新亞型

2025年9月11日，香港科技大學(xué)王吉光教授團(tuán)隊(duì)與北京天壇醫(yī)院/北京神經(jīng)外科研究所江濤院士團(tuán)隊(duì)合作在Cancer Cell期刊上發(fā)表了題為“Protein-based classification reveals an immune-hot subtype in IDH-mutant astrocytoma with worse prognosis”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究將病理學(xué)、免疫學(xué)與臨床腫瘤學(xué)相結(jié)合，針對(duì)免疫病理常見表型開展腫瘤生物學(xué)本質(zhì)研究，構(gòu)建并系統(tǒng)解析了IDH突變型星形細(xì)胞瘤的時(shí)空多組學(xué)數(shù)據(jù)集，首次提出對(duì)該腫瘤進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分型，并鑒定出一種“免疫熱”新亞型，這種亞型具有獨(dú)特的臨床、分子與空間生態(tài)學(xué)特征，還兼具預(yù)后不良的特征。

為促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，這項(xiàng)研究還開發(fā)了AI驅(qū)動(dòng)的診斷工具GUIDE。該工具整合組織病理學(xué)與多組學(xué)數(shù)據(jù)，顯著提升診斷精準(zhǔn)度并支持個(gè)性化診療方案。在缺乏多組學(xué)分析條件的情況下，GD的識(shí)別可作為肌炎相關(guān)表型（IME）腫瘤的有效替代標(biāo)志物。GUIDE構(gòu)建了可擴(kuò)展的框架，將GD等組織病理學(xué)特征整合到AI驅(qū)動(dòng)的分類流程中。這一創(chuàng)新為探索該免疫高反應(yīng)性膠質(zhì)瘤亞型的機(jī)制及治療方案開辟了新路徑。

參考文獻(xiàn)：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01178-5

https://www.nature.com/articles/s41421-025-00821-0

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02377-7

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09513-x

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.08.006

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