編者按：2025年，藥明康德迎來創(chuàng)立25周年的重要里程碑。值此契機，我們向所有與我們共同書寫產(chǎn)業(yè)變革篇章的科學(xué)家、醫(yī)藥人和投資者致以衷心感謝與誠摯敬意，也特別推出“致敬時代”系列，回顧全球同仁如何借助科學(xué)與合作的力量，不斷拓展治療邊界、改善患者命運。

四分之一個世紀(jì)的堅守，只為加速每一款新藥的誕生。下一個25年，我們將繼續(xù)心懷感恩與敬畏，依托獨特的CRDMO模式，與全球伙伴攜手同行，共赴健康未來。

兩千年前的脫發(fā)問題

兩千多年前，古希臘醫(yī)學(xué)典籍中記錄了一個奇特的詞匯——“Alopekia”。它源自“狐貍”（alopex）一詞，因為古人注意到狐貍在換毛或因病時，皮毛會呈現(xiàn)一片片脫落的現(xiàn)象。奇怪的是，人類也會出現(xiàn)類似的情況：在頭頂?shù)牟糠謪^(qū)域，原本濃密的頭發(fā)突然消失，留下邊界清晰的禿斑。這種突如其來的局部脫發(fā)，比頭發(fā)逐漸稀疏或發(fā)際線上移更令人費解，Alopekia也順勢被用于描述這一奇特的脫發(fā)現(xiàn)象。

時光流轉(zhuǎn)至19世紀(jì)，皮膚病學(xué)逐漸成為一門獨立學(xué)科，這種脫發(fā)癥狀也有了一個更為精準(zhǔn)的名字——“Alopecia areata”（斑禿）。但名稱的確立并沒有立即帶來真相。科學(xué)界曾提出過許多猜測：有學(xué)者懷疑這種癥狀與神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)，有人認(rèn)為是營養(yǎng)不良導(dǎo)致，還有人將其歸因于感染。然而，所有這些解釋都只是擦過謎團的邊緣，卻始終未能觸及核心。

直到20世紀(jì)末，隨著毛囊生物學(xué)與免疫學(xué)研究的深入，斑禿的真相才逐漸浮現(xiàn)。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在毛發(fā)的生長期，毛囊會進入一種特殊的“免疫豁免”（immune privilege）狀態(tài)，不會被自身的免疫系統(tǒng)攻擊。正因如此，毛囊才能在免疫反應(yīng)活躍的皮膚環(huán)境中安然無恙地培育出新發(fā)絲。然而，在斑禿患者的身體里，這道“免疫屏障”失效了。大量CD8? T細(xì)胞異常聚集在毛囊周圍，釋放干擾素-γ（IFN-γ）等炎性因子，引發(fā)猛烈的免疫攻擊。毛囊的生長周期被迫中止，最終導(dǎo)致典型的脫發(fā)斑。

至此，科學(xué)界發(fā)現(xiàn)了斑禿與自身免疫的內(nèi)在聯(lián)系。而在對免疫通路的進一步發(fā)掘中，治療斑禿的線索也終于出現(xiàn)了。

“雙面”信號帶來轉(zhuǎn)折

20世紀(jì)90年代初，科學(xué)家在研究細(xì)胞因子信號通路時，注意到一類新的酪氨酸激酶家族，并將其命名為Janus kinase（JAK）。“Janus”一詞取自古羅馬的雙面神雅努斯（Janus），因為JAK分子上含有兩個幾乎相同的對稱激酶結(jié)構(gòu)域，分別承擔(dān)著催化活性和調(diào)節(jié)功能。隨后，研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了JAK家族的4位成員：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK激酶被激活后，會磷酸化下游的STAT蛋白，使其二聚化并進入細(xì)胞核，調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄。

JAK-STAT通路的揭示，為免疫應(yīng)答、造血調(diào)控以及炎癥反應(yīng)等關(guān)鍵生命過程提供了解釋，也打開了治療自身免疫性疾病的大門。JAK-STAT通路介導(dǎo)的多種細(xì)胞因子，參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病等疾病的病理過程。2012年，靶向JAK1/3通路的tofacitinib（商品名Xeljanz）獲美國FDA批準(zhǔn)，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，這也是首個應(yīng)用于自身免疫性疾病的口服小分子JAK抑制劑。

隨著相關(guān)臨床試驗的開展，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個神奇的現(xiàn)象：一些因其他疾�。ㄈ绻撬枥w維化或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎）服用JAK抑制劑的患者，毛發(fā)出人意料地再生了。治療斑禿的思路浮出了水面，但這個故事仍在等待它的主角。

吹響斑禿攻克“號角”

2014年，Brett King博士在耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院擔(dān)任皮膚病理學(xué)的助理教授。這位長期研究和治療各類皮膚病癥的學(xué)者，遇到了一位特殊的患者。這位年輕的患者因銀屑病而就醫(yī)，但與此同時他的頭上有多處脫發(fā)造成的光禿區(qū)域，眉毛、睫毛、面部毛發(fā)也有著不同程度的脫落。

銀屑病和斑禿都是自身免疫性疾病，在King博士看來，這位患者的兩種癥狀或許有著相同的根源。當(dāng)時，tofacitinib剛獲批用于另一種自身免疫性疾病——類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療不久。King博士閱讀到JAK抑制劑緩解斑禿小鼠癥狀的文獻后，產(chǎn)生了一個大膽的想法：盡管tofacitinib的適應(yīng)癥不包含銀屑病與斑禿，但考慮到類似的致病機制，眼前的這位患者沒準(zhǔn)也能從中受益。

患者接受了King博士的建議，而當(dāng)他持續(xù)使用tofacitinib一段時間后，奇跡出現(xiàn)了。他的斑禿區(qū)域開始重新長出頭發(fā)，身上的毛發(fā)生長也在恢復(fù)。用藥8個月時，他的頭發(fā)已與正常人無異。此外，他身上的銀屑病癥狀也有一定的改善。這一治療結(jié)果不僅令King博士感到驚訝，也激勵了更多受斑禿折磨的患者。

圖片來源：123RF

“許多斑禿患者對此非常感興趣，想要參與其中，”King博士回憶道，“但也有一些研究者覺得我瘋了，竟然在斑禿患者身上使用適應(yīng)癥不匹配的藥物�！彪S著研究結(jié)果的傳播，更多患者迫不及待地朝King博士的郵箱發(fā)送郵件，介紹自己的經(jīng)歷并咨詢能否獲得幫助。這些故事更加堅定了King博士的選擇，在最初的成功案例后，他與合作者開展多項臨床試驗，進一步檢驗了tofacitinib和另一款獲批的JAK抑制劑ruxolitinib治療斑禿的效果。試驗結(jié)果超出了King博士的預(yù)期，不過隨著更多研究的開展，用藥劑量大以及停藥后復(fù)發(fā)的問題開始顯現(xiàn)。

King博士想要幫助這些患者，但他仍需等待一個契機。

彼時，禮來（Eli Lilly and Company）與Incyte公司正在合作研發(fā)一種新型JAK1/2抑制劑baricitinib。2018年，baricitinib（商品名Olumiant）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療對治療應(yīng)答不足的中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。

禮來的研究人員注意到了King博士的研究成果，他們對baricitinib治療斑禿的潛力產(chǎn)生了興趣。他們找到King博士，雙方一拍即合，King博士成為了該項目的研發(fā)顧問，在禮來的資助下通過大型隨機試驗探索baricitinib治療斑禿的療效。

結(jié)果令人欣喜，2022年3月公布的3期臨床試驗結(jié)果顯示，36周治療后，大約三分之一接受劑量為4 mg的baricitinib治療的患者頭皮毛發(fā)覆蓋面積超過80%。同時，約三分之一患者達到眉毛或睫毛完全再生或者沒有明顯缺失的指標(biāo)。3個月后，FDA宣布，口服JAK抑制劑baricitinib（商品名Olumiant）治療嚴(yán)重斑禿成人患者。這是FDA批準(zhǔn)用于治療斑禿的首款系統(tǒng)性療法。

讓青少年患者受益

無獨有偶，輝瑞（Pfizer）的研究人員同樣與King博士取得了聯(lián)系。他們研發(fā)的一款雙靶點JAK3/TEC候選分子能特異性地與JAK3蛋白的一個獨特位點結(jié)合，對JAK3激酶以及在TEC家族中的酪氨酸激酶具有高度選擇性。他們很快意識到，這款研發(fā)之初瞄準(zhǔn)類風(fēng)濕和炎癥性腸病的分子，或許也能在斑禿領(lǐng)域大展拳腳。

在King博士看來，這是一件極其有利于斑禿患者的事情，因此他爽快地答應(yīng)了與輝瑞合作挖掘出這款分子的潛能，這也在之后帶來了一款全新的斑禿治療藥物ritlecitinib。在ritlecitinib的研發(fā)過程中，合作團隊注意到斑禿對青少年群體帶來的傷害尤為嚴(yán)重。這部分群體心智尚未完全成熟，很可能因同齡人歧視而落下長期心理創(chuàng)傷。因此，他們希望藥物能惠及這些青少年群體。

在臨床2b/3期試驗ALLEGRO中，研究團隊招募了718例頭皮毛發(fā)脫落至少50%的患者來評估ritlecitinib的療效和安全性，其中包括100多名12-17歲之間的青少年患者。在這項關(guān)鍵性研究中，23%接受ritlecitinib治療的患者在6個月后頭皮毛發(fā)覆蓋達80%或以上，而此數(shù)值在安慰劑組僅為1.6%。更為關(guān)鍵的是，青少年和成人使用ritlecitinib的療效和安全性一致。

基于這一數(shù)據(jù)，2023年6月，F(xiàn)DA雙激酶抑制劑ritlecitinib（商品名Litfulo）上市，作為一天一次口服療法，治療12歲以上嚴(yán)重斑禿患者。這是FDA首次批準(zhǔn)用于重度斑禿青少年的治療藥物。

隨后更多好消息傳來，2024年7月，F(xiàn)DASun Pharma公司的口服JAK1/2選擇性抑制劑deuruxolitinib（商品名Leqselvi）上市，用于治療成人重度斑禿，為斑禿患者帶來更多治療選擇。

CRDMO助力更多新藥問世

從baricitinib到ritlecitinib再到deuruxolitinib，這些突破性療法的問世豐富了斑禿的臨床用藥。如今，JAK抑制劑已成為治療斑禿的經(jīng)典靶點，與此同時更多創(chuàng)新靶點陸續(xù)涌現(xiàn)，更多樣的分子管線也進入臨床開發(fā)階段，未來有望為斑禿患者群體帶來更多治療選擇。

例如，OX40單抗IMG-007在重度斑禿患者的2a期試驗中展現(xiàn)出劑量依賴性的持續(xù)療效；靶向IL-7Rα的bempikibart于今年4月獲得FDA快速通道資格，用于治療斑禿；艾伯維（AbbVie）的JAK1抑制劑upadacitinib正在開展斑禿3期研究，近期陸續(xù)公布的兩項關(guān)鍵性研究均展現(xiàn)出亮眼結(jié)果。這些進展的背后，凝聚著科學(xué)家們、醫(yī)藥企業(yè)和創(chuàng)新藥生態(tài)圈的智慧與汗水。

從tofacitinib的試驗起步，斑禿治療的靈感源自其他類型的自身免疫性疾病，同時近年來斑禿治療的創(chuàng)新變革，也是整個自身免疫性疾病領(lǐng)域取得突破的一個縮影。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德多年來憑借獨特的一體化、端到端的CRDMO模式，為全球創(chuàng)新合作伙伴提供從研究（R）、開發(fā)（D）、到商業(yè)化生產(chǎn)（M）的全流程服務(wù)，并在包括斑禿在內(nèi)的自身免疫性疾病靶向療法治療領(lǐng)域助力多款新藥的研發(fā)。例如，藥明康德生物學(xué)平臺的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺提供了一系列與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、關(guān)節(jié)炎、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關(guān)的炎癥臨床前模型，助力各類自身免疫性疾病新藥的研發(fā)。

我們相信，隨著全球科研力量的持續(xù)投入和創(chuàng)新技術(shù)的不斷突破，更多安全有效的創(chuàng)新療法將為全球斑禿患者帶來更加豐富的治療選擇。

參考資料：

[1] FDA approves alopecia areata treatment with roots at Yale. Retrieved September 11, 2025 from https://news.yale.edu/2022/06/13/fda-approves-alopecia-areata-treatment-roots-yale?utm_source=chatgpt.com

[2] American Academy of Dermatology names Brett King ‘Patient Care Hero’ Retrieved September 11, 2025 from https://news.yale.edu/2022/04/26/american-academy-dermatology-names-brett-king-patient-care-hero

[3] Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata. NEJM (2022). DOI: 10.1056/NEJMoa2110343

[4] Pratt, C., King, L., Messenger, A. et al. Alopecia areata. Nat Rev Dis Primers 3, 17011 (2017). https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.11

[5] Pfizer’s Ritlecitinib Stops Alopecia Areata In Its Tracks. Retrieved September 11, 2025 from https://www.biospace.com/pfizer-trial-meets-efficacy-endpoint-for-potential-alopecia-areata-therapy

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