日常生活中，物品收到過大的力后常常會斷裂開——就像被掰開的意大利面。但在分子世界中，有些結(jié)合鍵卻表現(xiàn)得像「唱反調(diào)」：越拉越牢。這類奇特的相互作用被稱為逆鎖鍵（catch bonds）。幾十年來，它們一直是免疫學(xué)和分子力學(xué)的謎題——人們知道它們存在，卻始終看不清它們在受力下的真實動作。

為了挑明鍵受力閾值的存在與否，美國科羅拉多州立大學(xué)（Colorado State University）與奧本大學(xué)（Auburn University）等引入了 AI 增強的分子動力學(xué)方法，揭曉了這個答案：逆鎖鍵在施加力后幾乎立即「啟動」。

相關(guān)的研究內(nèi)容，以「AI Uncovers the Rapid Activation of Catch-Bonds under Force」為題，于 2025 年 9 月 11 日發(fā)布在《Journal of Chemical Theory and Computation》。

論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jctc.5c01181

逆鎖鍵的激活機制

逆鎖鍵的存在能解釋許多生物現(xiàn)象：免疫細(xì)胞如何在湍急血流中駐足，血小板如何在受損血管上?？?。但它們究竟通過怎樣的結(jié)構(gòu)變化實現(xiàn)「越拉越穩(wěn)」，以及這種變化發(fā)生在什么時間尺度上，一直存在爭議。

傳統(tǒng)實驗只能測到結(jié)果，卻無法看清瞬間的分子運動；而常規(guī)模擬計算量龐大，往往跟不上這種快速事件。不過上述研究團隊采用了一種計算機單分子力譜方法，結(jié)合分子動力學(xué)（MD）模擬、動態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析和基于人工智能的建模，研究 XDoc:CohE 復(fù)合物——一種在降解纖維素的細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的超穩(wěn)定鍵。

圖 1：XDoc:CohE 復(fù)合物的機械穩(wěn)定性。

實驗開始于 200 次獨立 SMD 模擬以獲取斷裂力分布——通過這種方式獲取了 2200 個軌跡片段。隨后利用動態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析計算出氨基酸解除數(shù)量與相關(guān)性，并訓(xùn)練回歸模型。

團隊非常驚訝地發(fā)現(xiàn)，在 XDoc:CohE 界面中，沒有找到任何 200 次模擬所共有的氨基酸接觸。也就是說，在所有的單分子動力學(xué)軌跡中，連接這兩者的任何一對殘基的平均運動相關(guān)性都沒有超過0.2。

預(yù)測斷裂的瞬間

團隊系統(tǒng)地測試了一系列機器學(xué)習(xí)算法，以確定僅使用運動相關(guān)性作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)的情況下，哪些算法在預(yù)測 XDoc:CohE 復(fù)合物斷裂力時表現(xiàn)最佳。

具體而言，整體方法采用動態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析，用來確定相鄰殘基，并計算這些殘基的 α 碳運動之間的相關(guān)性，然后篩選出平均運動相關(guān)性超過 0.2 的殘基對。

出乎研究者的意料，在所有窗口，即使使用 「離斷裂事件最遠(yuǎn)的窗口（斷裂前 2.1ns）」 的數(shù)據(jù)，模型仍能有效預(yù)測斷裂力 ——SVR 模型表現(xiàn)最優(yōu)，最差 MAPE 僅 10.6%（平均 9.5%±0.8%），且所有模型對 「機械穩(wěn)定性排序」 的預(yù)測精度極高。

圖 2：從相關(guān)性預(yù)測斷裂力。

即使 XDoc:CohE 界面的總相關(guān)性在下降，機器學(xué)習(xí)預(yù)測的質(zhì)量仍隨著力的增加而提高，而 XDoc:CohE 界面僅呈弱正相關(guān)（0.37）。除此之外，AI 僅使用模擬數(shù)據(jù)的短片段就能做出準(zhǔn)確的預(yù)測，甚至在鍵實際斷裂之前。

這一點令人驚訝，因為此處測試的所有機器學(xué)習(xí)模型都僅使用相關(guān)性數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，這表明它們并非依靠相關(guān)性測量值的增加來更準(zhǔn)確地預(yù)測斷裂力。相反，這些模型正在解讀由運動相關(guān)性所捕捉到的系統(tǒng)特征。

關(guān)于生物工程藍(lán)圖

研究系統(tǒng)地揭示了 XDoc:CohE 界面在機械應(yīng)力下的復(fù)雜動態(tài)，闡明了這種逆鎖鍵在不同力度下的表現(xiàn)。通過利用先進(jìn)的計算技術(shù)，研究團隊得以以前所未有的細(xì)節(jié)剖析該系統(tǒng)的機械穩(wěn)定性特征。

這項研究還突出了人工智能在理解復(fù)雜生物數(shù)據(jù)方面的能力。這些模型不是依賴于靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而是捕捉了蛋白質(zhì)界面上的動態(tài)運動模式，發(fā)現(xiàn)了預(yù)測穩(wěn)定性的微妙信號。

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