廣義上的雙抗通過靶向和激活免疫細胞，利用其抗腫瘤能力開發(fā)的藥物。在狹義理解下，雙抗=TCE，也就是說雙抗是通過 T 細胞來實現(xiàn)抗腫瘤功能。在這個前提下，行業(yè)通常關注的是雙抗靶向的腫瘤靶點！

從差異化競爭和創(chuàng)新的角度，除了腫瘤靶點的選擇外，還可以對激活的免疫細胞種類進行選擇（比如 NK 和巨噬細胞），及在其發(fā)揮作用的同時，添加增強抗腫瘤的“佐料”。

如果參與的效應免疫細胞是 T 細胞，那就是TCE；如果參與的效應免疫細胞是 NK 細胞，那就是NKCES；如果參與的效應免疫細胞是吞噬細胞（Phagocyte）那就是 PCE。

T細胞-TCE 玩出花樣！

T細胞是抗腫瘤免疫的核心參與者，尤其是細胞毒性T細胞，能識別腫瘤細胞通過MHC分子遞呈的腫瘤相關抗原。

TCE是基于T 細胞的雙抗，同時靶向 T 細胞受體或 CD3 復合物和癌細胞上的腫瘤相關抗原（TAA），從而不依賴 MHC 而形成免疫突觸并激活T細胞，同時不需共同刺激分子如CD28。

T 細胞被激活后，釋放穿孔素和顆粒酶，從而殺傷腫瘤細胞。

TCE可快速和非MHC依賴的激活T 細胞，除了干掉腫瘤抗原陽性的細胞，對鄰近的陰性腫瘤細胞也有作用，這種機制能最大程度地減少抗原和 MHC 相關的逃逸增強治療功效。

目前 TCE 的形式包括，雙特異性T細胞接合劑（BiTE）由兩個scFv組成：一個靶向 T 細胞表面， 另一個與腫瘤細胞上的腫瘤相關抗原（TAA）結合。

HLE-BiTE在 BiTE 基礎上增加了 Fc 結構域，從而延長了藥物的半衰期和穩(wěn)定性。

另外一種 TCE 的設計把免疫檢查點抑制劑一起設計進了藥物中，成為免疫檢查點抑制性 TCE：CITE；

通過靶向腫瘤相關抗原，同時抑制諸如PD-1/PD-L1或CTLA-4等檢查點途徑，CITES克服了腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，增強T細胞激活，增加IFN-γ的產(chǎn)生以及誘導腫瘤細胞裂解。

如果 TCE 同時靶向多個免疫相關因子，就成為了另外一種形式，SMiTE；這些工程化的分子同時結合腫瘤相關抗原和T細胞，另外增加了4-1BB（CD137），OX40（CD134）或CD28的共刺激信號。

增強了T細胞的激活，增殖和存活，擴大抗腫瘤反應并克服腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

多價和多特異性TCE是癌癥免疫療法的下一代方法，旨在同時靶向多種腫瘤相關抗原（TAA）和免疫途徑。

這些藥物表現(xiàn)出更高的親和力，更廣的TAA識別及通過更大的腫瘤特異性降低脫靶效應。

NK細胞，所以我叫 NKCE

NK細胞是具有天然細胞毒性的先天淋巴細胞，與T和B細胞不同，NK細胞不需要抗原遞呈或HLA限制。

NKCES 利用NK細胞，通過激活NK細胞受體交聯(lián)腫瘤細胞來誘導有效的抗腫瘤反應。

一旦激活，NK細胞釋放含有穿孔蛋白和顆粒酶的細胞毒性顆粒，同時分泌諸如IFN-γ之類的細胞因子以增強抗腫瘤免疫力。另外，NKCE刺激趨化因子的產(chǎn)生，吸引其他免疫細胞進入腫瘤部位。

NK細胞激活受激活和抑制信號的平衡來調(diào)節(jié)，以確保免疫穩(wěn)態(tài)，防止意外組織損傷。

NK細胞上的關鍵激活受體包括C型凝集素受體，如CD94/NKG2C和NKG2D；天然的細胞毒性受體，如NKP30和NKP46；以及殺傷細胞C型Cype lectin樣受體，如NKP65；

其中，CD16a，NKp46，NKp30，NKG2C和NKG2D是NKCE設計常用的 NK 上的靶標。

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NKCE根據(jù)結構復雜性分為雙特異性或多特異性NKCE。雙特異性NKCE(BiKE)一個靶向NK細胞，而另一個靶向腫瘤細胞；

三特異性NKCE(TriKE)建立在雙特異性設計的基礎上，加了第三個結構域，如IL-15等細胞因子，以增強NK細胞增殖，存活和細胞毒性活性。

吞噬細胞：我也來了，我叫 PCE

吞噬細胞，包括巨噬細胞和樹突狀細胞，通過吞噬作用，抗原遞呈和細胞因子分泌形式抗腫瘤免疫功能。

其中巨噬細胞，尤其是腫瘤相關巨噬細胞（TAM），被兩極化成促進腫瘤的M2或抗腫瘤的M1表型。

PCE靶向巨噬細胞誘導M1極化并增強抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）。此外，通過PCE激活的樹突狀細胞可以改善抗原加工和表現(xiàn)，進一步擴增T細胞介導的反應。

和巨噬細胞相關的 engager，通過靶向特定受體配體來增強巨噬細胞介導的抗腫瘤反應，又稱為BIME。

BIME在癌細胞上同時結合腫瘤相關的抗原（TAA），并在巨噬細胞上激活受體，如FCγ受體（FcγRI，F(xiàn)cγRIIA和FCγRIIIA），以誘導抗體依賴性的細胞吞噬作用（ADCP）和細胞質(zhì)的分泌。

BIME 還靶向免疫檢查點途徑，如SIRPα/CD47軸，其中癌細胞通過傳遞“不要吃我”信號來抑制吞噬作用?；謴途奘杉毎钚?，從而促進腫瘤清除率。

胖貓的邏輯

免疫細胞接合器是癌癥免疫療法的變革性進步，將先天和適應性免疫系統(tǒng)橋接起來，精準的殺傷惡性腫瘤。

他們能同時識別免疫細胞及腫瘤相關抗原，形成免疫突觸并激活免疫細胞。突觸的形成獨立于MHC識別，細胞間物理距離小，促進了其他免疫細胞受體的配體識別。

活化的免疫細胞釋放IFN-γ /TNF-α 等細胞因子，及穿孔素和顆粒酶等細胞毒性分子，誘導腫瘤細胞細胞毒性。在此過程中，可能會發(fā)生旁觀者效應。

另外，腫瘤微環(huán)境顯著影響免疫反應和藥物的功效，通過將免疫細胞重定向到腫瘤的同時，在TME內(nèi)克服了抑制信號。

然而，免疫細胞的廣泛激活可導致不良反應，如細胞因子釋放綜合征和脫靶毒性，此外，免疫抑制性 TME 仍然是一個重大障礙。