■聚焦嚴重顱腦創(chuàng)傷關鍵技術 創(chuàng)建“中國方案”攻克救治難題

我國顱腦創(chuàng)傷發(fā)生率居高不下，重型顱腦創(chuàng)傷患者的死亡率和致殘率均較高，嚴重威脅人民生命健康。為攻克這一難題，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院江基堯教授團隊圍繞“嚴重顱腦創(chuàng)傷關鍵技術創(chuàng)新與應用”項目開展多學科聯(lián)合攻關，在多個關鍵領域取得創(chuàng)新性成果，極大推動了我國顱腦創(chuàng)傷救治水平的提升。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎二等獎。

項目組實現了以下4個方面的關鍵技術創(chuàng)新：（1）建立我國首個顱腦創(chuàng)傷住院患者數據庫、開展顱腦創(chuàng)傷大樣本前瞻性隊列研究和回顧性分析，為降低嚴重顱腦創(chuàng)傷患者死殘率提供了關鍵數據。項目組牽頭創(chuàng)建了涵蓋22個省55家醫(yī)院13 627例病例的急性顱腦創(chuàng)傷住院患者數據庫，開展前瞻性隊列研究，研究揭示了顱高壓、高熱、低血壓和低氧血癥是導致患者死亡的獨立危險因素，為提高顱腦創(chuàng)傷救治成功率提供關鍵數據。同時，對2000—2016年125 474例患者開展回顧性分析，結果揭示了2000年以來我國顱腦創(chuàng)傷前3位致傷原因：道路交通傷、墜落跌倒傷和暴力傷。為交通法規(guī)完善和診療指南制定提供了科學依據，推動了重型顱腦創(chuàng)傷患者死亡率下降。（2）針對嚴重影響顱腦創(chuàng)傷患者療效的救治難題，開展多中心前瞻性隨機對照研究、創(chuàng)建顱腦創(chuàng)傷救治的中國技術標準和方案。針對低溫治療難題，項目組突破歐美短時程方案局限，提出長時程輕度低溫治療方案，將目標溫度設定為34～35℃，治療時長超5天，并通過多中心隨機對照研究證實其安全性與有效性，相關成果被國際教材和指南收錄。項目組創(chuàng)建了顱腦創(chuàng)傷昏迷患者右正中神經電刺激早期促醒治療的“中國方案”，首次發(fā)現早期右正中神經電刺激治療能顯著提高腦創(chuàng)傷后昏迷催醒成功率。（3）針對我國缺乏原創(chuàng)性腦監(jiān)測設備的難題，開展多學科協(xié)作研發(fā)國產腦順應性監(jiān)測設備，臨床研究證實該設備能夠在顱內壓升高前1小時左右監(jiān)測到腦順應性數值變化，為臨床及早判斷腦順應性改變和個體化精準治療提供關鍵技術支撐，該設備獲得國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊證和國家實用新型專利授權，已在全國100多家醫(yī)院臨床使用，解決了腦監(jiān)測關鍵技術依靠進口的“卡脖子”難題。（4）針對顱腦創(chuàng)傷后神經再生和修復的難題，原創(chuàng)性發(fā)現能促進顱腦傷神經修復的巨噬細胞亞型和關鍵調節(jié)因子，為降低嚴重顱腦創(chuàng)傷患者死殘率提供了治療新靶點。

■多維度揭示金屬離子代謝調控規(guī)律 構建重大慢病精準防治新范式

鐵、鋅、錳、銅等金屬離子作為人體發(fā)育、免疫調控、能量代謝等核心生理過程的關鍵參與者，其穩(wěn)態(tài)平衡機制的解析與靶向調控體系的構建，是破解慢病防治困境的重要科學突破口。浙江大學王福俤教授帶領團隊圍繞“金屬離子依賴的細胞命運及器官損傷新理論”，歷經近30年科研攻關，在金屬離子穩(wěn)態(tài)調控新分子、致病新機制及防治新策略等領域取得了系列系統(tǒng)性、原創(chuàng)性突破，相關成果為金屬離子代謝與重大慢病防治提供了理論支撐和實踐路徑，榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎二等獎。

項目組在以下3個方面實現了關鍵技術創(chuàng)新：（1）創(chuàng)新金屬離子穩(wěn)態(tài)代謝分子調控理論體系。團隊系統(tǒng)揭示金屬離子代謝對免疫應答的深層核心調控機制，首次明確鐵轉運蛋白（FPN）及金屬還原酶STEAP3在巨噬細胞鐵代謝和免疫應答核心作用；闡明鋅轉運蛋白SLC39A10影響巨噬細胞生存的分子機制，突破性發(fā)現鐵離子在輔助性T細胞、B細胞及抗病毒免疫中的精準調控作用。在細胞命運調控方面，首次揭示肝實質細胞與巨噬細胞協(xié)同維持鐵穩(wěn)態(tài)的代謝軸，證實轉鐵蛋白受體1（TFR1）對脂肪組織和造血系統(tǒng)發(fā)育的關鍵重要性；創(chuàng)新性發(fā)現SLC39A14的錳代謝功能，構建的高錳血癥綜合征斑馬魚模型成為國際相關疾病研究的核心關鍵工具。此外，系統(tǒng)解析細胞金屬離子調控分子網絡，首次發(fā)現新型E3泛素連接酶RNF217等調控因子，揭示金屬離子代謝與疾病發(fā)生的關聯(lián)。（2）闡明鐵死亡調控新機制及其病理生理意義。研究證實鐵死亡是鐵過載性肝損傷的核心驅動機制，通過多種鐵過載血色病小鼠模型清晰建立其與肝纖維化的因果關聯(lián)，提出吲哚菁綠用于鐵過載疾病診療的新方法，為臨床實踐提供全新思路。在心臟疾病領域，深入闡明血紅素加氧酶 1（HMOX1）過度激活介導心肌細胞鐵死亡的分子機制，首創(chuàng)性構建鐵死亡共病病因綜合防控體系，系統(tǒng)提出多種靶向鐵死亡的心肌病防治策略。此外，突破性發(fā)現金諾芬誘發(fā)肝臟鐵死亡的新機制，成功建立全球首個藥物誘導肝臟鐵死亡小鼠模型，豐富鐵死亡調控網絡。（3）創(chuàng)立靶向鐵死亡的疾病精準防治理論體系。成功建立心臟鐵死亡動物模型，發(fā)現SLC7A11等核心治療靶點，為心肝疾病防治提供新方向，并自主研發(fā)出新型祛鐵化合物，展現出良好臨床應用前景。在貧血防治方面，首次發(fā)現人類貧血相關基因TMPRSS6，圍繞理論突破、新基因發(fā)現及新藥研發(fā)打造的“貧血防治珠峰方案”獲國際同行高度認可，成為具有全球影響力的貧血防控標桿。同時，通過大規(guī)模全球薈萃分析及系列基礎研究確鑿證實補鋅對糖尿病的改善作用，成功推動氨基酸鋅新藥臨床應用，累計惠及超千萬患者。

王福俤教授感言：“金屬離子雖微，卻是生命活動與慢病發(fā)生的關鍵‘調控者’。團隊三十余年深耕此域，鐵肩擔道義，從揭示其穩(wěn)態(tài)機制到破解鐵死亡密碼，每一步突破都離不開國家支持與同仁協(xié)作?！?/p>

■創(chuàng)新無創(chuàng)腦調控技術 破解腦疾病治療難題

腦環(huán)路異常是腦疾病的核心機制，調控異常環(huán)路功能是解決腦疾病治療困境的關鍵所在。安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院汪凱教授帶領項目組開展“無創(chuàng)腦調控關鍵技術創(chuàng)新與應用”研究，圍繞腦疾病及腦調控的臨床需求，聚焦無創(chuàng)腦調控的關鍵難題，開展從基礎研究到臨床試驗的轉化醫(yī)學研究和臨床推廣，取得了系列成果。該項目榮獲2024年中華醫(yī)學科技獎醫(yī)學科學技術獎二等獎。

項目組取得的主要創(chuàng)新成果如下：（1）創(chuàng)新腦環(huán)路的解析方法，揭示腦疾病環(huán)路機制，為確立無創(chuàng)調控靶點提供依據。項目組利用認知科學、神經影像及電生理技術，多層次解析腦疾病皮層環(huán)路機制，為無創(chuàng)腦調控的皮層靶點提供基礎；創(chuàng)新腦白質功能表征新方法，解析皮層下-皮層環(huán)路新機制，研發(fā)皮層靶點定位新工具；基于電休克療法治療模型研究腦疾病的環(huán)路機制，進一步驗證無創(chuàng)調控靶點可靠性；對于潛在靶點，建立皮層靶點與干預療效的預測模型，開發(fā)腦調控的療效評估體系；系列研究成果解決了無創(chuàng)腦調控的干預靶區(qū)不明的難題，為建立無創(chuàng)調控靶點定位體系提供基礎。（2）聚焦無創(chuàng)神經調控的關鍵技術難點，建立無創(chuàng)腦調控的策略體系。項目組建立皮層靶點定位新系統(tǒng)，解決腦調控精準化靶點的個體化定位、調控穩(wěn)定性；建立基于磁共振影像的經顱直流電刺激個體化優(yōu)化方法、構建多導經顱時間干涉電刺激電流參數的系統(tǒng)，構建弱電無創(chuàng)腦調控體系；攻克經顱磁刺激（TMS）連續(xù)工作和深部無創(chuàng)腦調控的技術難點，開發(fā)TMS線圈和冷卻設備；優(yōu)化TMS序列，構建高效TMS-θ短陣快速脈沖刺激（TBS）干預體系。（3）通過系列隨機對照實驗（RCT）臨床研究，證實無創(chuàng)神經調控新方法在神經精神疾病中的療效并推廣應用。項目組聚焦阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、抑郁癥等重大腦疾病，開展系列無創(chuàng)腦調控的高質量RCT臨床研究，取得巨大臨床效益，建立抑郁癥亞型的個體化神經調控方案，首創(chuàng)長期周期性TMS治療方案、延緩AD患者的臨床癥狀惡化，解決了藥物無效的晚期PD臨床難題，研究成果得到指南推薦，在臨床廣泛推廣。