撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

盡管藥物研發(fā)領域取得了諸多進展，但仍有約 90% 的可成藥疾病靶點缺乏小分子藥物。隨著諸如AlphaFold等蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測技術(shù)的進步，全基因組藥物發(fā)現(xiàn)已成為一個更可實現(xiàn)的目標。然而，目前使用的虛擬篩選（Virtual Screening）工具遠不能滿足這一需求?，F(xiàn)有的方法（無論是經(jīng)典的分子對接還是深度學習方法），仍存在著計算成本都太高、無法覆蓋全基因組靶點等問題。

因此，研究人員希望能夠開發(fā)出一種有效的全基因組虛擬篩選方法，以快速識別人類基因組中每個可成藥靶點的小分子配體。

如今，這一局面正被打破。來自清華大學的研究團隊推出了 AI 驅(qū)動的超高通量藥物虛擬篩選平臺——DrugCLIP，首次實現(xiàn)全基因組規(guī)模的虛擬篩選，將傳統(tǒng)方法需數(shù)年的計算任務壓縮至 24 小時內(nèi)，效率提升最高達 1000 萬倍。

該研究于 2026 年 1 月 8 日，清華大學智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）蘭艷艷教授聯(lián)合清華大學生命科學學院學院張偉副教授、閆創(chuàng)業(yè)副教授及化學系劉磊教授（賈寅君、高博文、譚佳鑫、鄭濟青和洪鑫為論文共同第一作者），在國際頂尖學術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening 的研究論文，該研究旨在通過 AI 技術(shù)構(gòu)建快速且精準的藥物篩選引擎，為后 AlphaFold時代的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供新范式。

三大突破：速度、精度、覆蓋面的全面革新

研究團隊面對的首要挑戰(zhàn)是計算效率。傳統(tǒng)分子對接方法如同「試鑰匙」，需要將每個小分子與蛋白口袋進行三維匹配，耗時長且計算量大。即使使用最新硬件，篩選 10 億分子對應單個靶點，也需上萬 CPU 核心運行兩周時間。

而DrugCLIP的創(chuàng)新之處在于，將虛擬篩選轉(zhuǎn)化為「語義搜索」任務。研究團隊通過對比學習，讓 AI 同時學習蛋白口袋和小分子的向量表示，使兩者在共享的潛在空間中對齊，從而實現(xiàn)超快速且精準的虛擬篩選。

具體而言，研究團隊開發(fā)了兩階段訓練策略：先利用自創(chuàng)的 ProFSA 策略生成 550 萬偽蛋白-配體對進行預訓練，再使用 4 萬個實驗測定的復合物結(jié)構(gòu)微調(diào)。這種設計使模型不依賴精確的局部幾何結(jié)構(gòu)，即使僅憑 AlphaFold 預測的蛋白結(jié)構(gòu)也能做出準確結(jié)合預測。

DrugCLIP 框架

在標準測試集 DUD-E 和 LIT-PCBA 上，DrugCLIP 的 EF1%（衡量前1%化合物中活性分子富集能力）全面超越傳統(tǒng)對接方法和深度學習模型，速度更是提升數(shù)個數(shù)量級。

濕實驗驗證：從精神疾病靶點到不可成藥靶點

為驗證實用性，研究團隊針對抑郁癥、多動癥等疾病的關鍵靶點去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白（NET）進行實驗。

在針對 NET 篩選中，DrugCLIP 從 100 個候選分子中找出 15 個抑制率超 60% 的化合物，命中率高達 15%。其中兩個抑制劑活性優(yōu)于常用抗抑郁藥安非他酮，且結(jié)構(gòu)新穎——它們不含傳統(tǒng) NET 抑制劑必需的脂肪胺基團，卻通過芳香環(huán)與靶點形成全新相互作用。

更令人振奮的是對TRIP12的挑戰(zhàn)，該蛋白與癌癥及帕金森病相關，且該蛋白既無實驗結(jié)構(gòu)也無已報道的抑制劑，研究團隊僅憑 AlphaFold 預測的結(jié)構(gòu)，結(jié)合自研的 GenPack 口袋生成優(yōu)化模塊，成功獲得 17.5% 的命中率，兩個先導化合物親和力達微摩爾級別。

全基因組篩選：覆蓋半個人類基因組的化學空間

最終，研究團隊將 DrugCLIP 推向極致：對約 1 萬個人類蛋白的 AlphaFold 預測結(jié)構(gòu)，篩選了 5 億個小分子。

這項需評估10 萬億個蛋白-配體對的巨型任務，僅用 8 塊 A100 GPU 在 24 小時內(nèi)完成，產(chǎn)出超過 200 萬個候選分子，覆蓋 2 萬多個口袋，靶點數(shù)量是現(xiàn)有最大生物活性數(shù)據(jù)庫 ChEMBL 的兩倍以上。

利用 DrugCLIP 進行超快速全基因組虛擬篩選

所有數(shù)據(jù)已通過 GenomeScreenDB 數(shù)據(jù)庫（https://drugclip.com）公開，涵蓋從激酶到嗅覺受體等各類靶點，為學術(shù)界提供前所未有的資源。

未來展望：AI 驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)新范式

DrugCLIP的成功標志著藥物發(fā)現(xiàn)正式進入「后 AlphaFold 時代」。隨著 AlphaFold3 等全原子結(jié)構(gòu)預測模型的出現(xiàn)，結(jié)合 DrugCLIP 的高速篩選能力，系統(tǒng)性地探索整個可成藥基因組，已成為可能。

這項技術(shù)不僅大幅降低新藥研發(fā)門檻，使缺乏高通量篩選設備的團隊也能進行大規(guī)模虛擬篩選，更將為罕見病、難治性疾病提供全新治療思路。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530