近日，由北京大學(xué)首鋼醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任向平超、中國人民解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任解立新共同領(lǐng)銜，多位國內(nèi)外專家共同參與的研究課題傳來重磅喜訊——其研究論文《A Large-Scale Single-Cell Atlas Reveals the Peripheral Immune Panorama of Bacterial Pneumonia》成功發(fā)表于國際權(quán)威期刊《美國呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)雜志》。該期刊2025年影響因子高達(dá)19.4分，是呼吸病學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的頂尖學(xué)術(shù)平臺，這一發(fā)表成果標(biāo)志著我國在細(xì)菌性肺炎免疫機制研究領(lǐng)域達(dá)到國際水平。

細(xì)菌性肺炎作為臨床常見的呼吸系統(tǒng)重癥，每年困擾著無數(shù)患者，其病情輕重差異大，輕則表現(xiàn)為自限性呼吸道癥狀，部分重癥患者出現(xiàn)呼吸衰竭甚至死亡。長期以來，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域雖明確“宿主免疫反應(yīng)”是決定細(xì)菌性肺炎臨床預(yù)后的關(guān)鍵因素——就像人體免疫系統(tǒng)與細(xì)菌展開的“攻防戰(zhàn)”，免疫反應(yīng)的強弱和方向直接影響戰(zhàn)局走向，但這場“戰(zhàn)爭”背后的具體作戰(zhàn)機制卻始終像一團(tuán)迷霧，未能完全揭開。

臨床中，醫(yī)生們早已觀察到重癥患者常出現(xiàn)“淋巴細(xì)胞減少”（相當(dāng)于免疫軍隊兵力不足）、“細(xì)胞因子風(fēng)暴”（免疫武器過度投放，反而損傷自身組織）等典型特征，也就是過度炎癥和免疫抑制兩大類型。臨床上如何平衡這兩種相反的復(fù)雜免疫反應(yīng)，又該如何精準(zhǔn)調(diào)控這些“部隊”的行動，一直是困擾科研人員和臨床醫(yī)生的難題。此前缺乏對特定免疫細(xì)胞亞群不同細(xì)胞功能的清晰認(rèn)知，使得針對細(xì)菌性肺炎的免疫調(diào)節(jié)治療難以找到精準(zhǔn)靶點。

為破解這一難題，研究團(tuán)隊啟動了臨床研究并進(jìn)行了大量數(shù)據(jù)分析工作。他們選取100名受試者，將其分為三組：39例重癥細(xì)菌性肺炎患者、31例輕癥細(xì)菌性肺炎患者以及30名健康對照人群，通過單細(xì)胞RNA測序技術(shù)逐一觀察并記錄外周血中免疫細(xì)胞的“一舉一動”，再結(jié)合患者的臨床參數(shù)、分子生物學(xué)檢測結(jié)果等信息，最終成功繪制出一份“大規(guī)模單細(xì)胞圖譜”。研究揭示了細(xì)菌性肺炎的外周免疫全景，這就像為醫(yī)生提供了一份詳細(xì)的“免疫作戰(zhàn)地圖”，清晰標(biāo)注出不同病情下特異性細(xì)胞組成改變、轉(zhuǎn)錄程序及免疫反應(yīng)動態(tài)變化。

借助這份“地圖”，研究團(tuán)隊有了一系列突破性發(fā)現(xiàn)：在重癥患者體內(nèi)，“經(jīng)典單核細(xì)胞”扮演了“過度活躍的指揮官”角色，它通過特定信號通路（S100A8/A9/A12-TLR4-MYD88），引發(fā)了劇烈的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，這也是重癥患者病情危急的重要原因；同時，重癥患者體內(nèi)負(fù)責(zé)“精準(zhǔn)打擊”的先天樣 CD8+T細(xì)胞出現(xiàn)明顯“疲憊”（細(xì)胞耗竭），而單核細(xì)胞來源的抑制性細(xì)胞（mMDSCs）卻異常增多和補體系統(tǒng)的過度激活，這些均是重癥免疫抑制的關(guān)鍵原因。

與之形成鮮明對比的是，輕癥患者的免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)出“高效協(xié)同”的狀態(tài)：負(fù)責(zé)攻擊細(xì)菌的效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)迅速，精準(zhǔn)出擊；同時Tfh細(xì)胞與B細(xì)胞密切配合，高效產(chǎn)生抗體（體液免疫），共同抵御細(xì)菌入侵。此外，研究還明確了11種主要免疫細(xì)胞類型在不同人群中的分布差異，為理解疾病嚴(yán)重程度的分子機制提供了關(guān)鍵依據(jù)。

這些發(fā)現(xiàn)的價值不僅停留在科研層面，更與公眾健康息息相關(guān)。長期以來，細(xì)菌性肺炎治療常面臨“一刀切”的困境，部分患者因治療未能精準(zhǔn)針對免疫異常環(huán)節(jié)，療效不佳或出現(xiàn)副作用。而此次研究揭示的免疫細(xì)胞“作戰(zhàn)規(guī)律”，為開發(fā)“精準(zhǔn)靶向治療方案”提供了明確方向——未來醫(yī)生或許能通過調(diào)控特定免疫細(xì)胞功能，比如抑制過度活躍的單核細(xì)胞、“喚醒”疲憊的T細(xì)胞，讓免疫系統(tǒng)既有力對抗細(xì)菌，又不損傷自身組織，從“廣譜治療”邁向“個體化治療”。

這項課題為理解細(xì)菌性肺炎嚴(yán)重程度中先天免疫與適應(yīng)性免疫的相互作用機制提供了理論基礎(chǔ)，也為未來開展機制研究和治療研發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)，凸顯了免疫保護(hù)與致病之間的關(guān)鍵平衡。向平超主任表示，團(tuán)隊下一步將繼續(xù)深入研究，推動這些基礎(chǔ)科研成果向臨床轉(zhuǎn)化，為開發(fā)免疫調(diào)節(jié)劑（如TLR4抑制劑、S100蛋白拮抗劑）提供了直接依據(jù)。隨著研究的不斷推進(jìn)，我們有望在細(xì)菌性肺炎的早期預(yù)警、病情評估、精準(zhǔn)治療等方面取得更多突破，為守護(hù)人民群眾呼吸系統(tǒng)健康筑起更堅固的“防線”，也為全球肺炎防治事業(yè)注入新的動力。

文：呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 吳榮菊

編輯：黨委辦公室