2025年10月，BMS宣布以15億美元現(xiàn)金收購(gòu)總部位于美國(guó)劍橋的生物技術(shù)公司Orbital Therapeutics，獲得其領(lǐng)先的體內(nèi)CAR-T療法OTX-201及RNA技術(shù)平臺(tái)，加速布局下一代細(xì)胞治療領(lǐng)域。

這已經(jīng)是今年第4起MNC并購(gòu)體內(nèi)CAR-T公司的交易，那么MNC這些并購(gòu)背后的邏輯是什么？本文通過比較Capstan及Orbital這兩家公司，分析MNC并購(gòu)背后的考量。

1、熱門賽道的Fastpass

以2021年8月 Georg Schett教授團(tuán)隊(duì)在 NEJM雜志發(fā)表的使用 CAR-T細(xì)胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）論文為起點(diǎn)，近幾年CAR-T治療自免疾病獲得了全方面的突破。

然而，自體CAR-T的高昂價(jià)格、通用型CAR-T復(fù)雜的基因編輯技術(shù)限制了二者的廣泛應(yīng)用（詳見）。而與此同時(shí)，兼具低價(jià)及現(xiàn)貨型的體內(nèi)CAR-T技術(shù)經(jīng)過幾年的研發(fā)，在臨床前已取得一定驗(yàn)證，正陸續(xù)進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。

而MNC在此時(shí)紛紛出手，買的就是體內(nèi)CAR-T這一熱門賽道的Fastpass。說的直白些就是用金錢換時(shí)間，如果用一二十億美元能換得一款重磅藥物的3年研發(fā)時(shí)間，對(duì)于MNC來說是很劃算的交易。

2、獨(dú)門絕技

MNC之所以選擇并購(gòu)而不是項(xiàng)目引進(jìn)，說明其看重的不僅是管線項(xiàng)目，還有技術(shù)平臺(tái)。而這種技術(shù)平臺(tái)還需要具備所在賽道的獨(dú)特性，也就是“獨(dú)門絕技”。并且，MNC想要獨(dú)占這種技術(shù)，從而獲得在賽道的技術(shù)優(yōu)勢(shì)。

從已公開的專利來看，Capstan的技術(shù)優(yōu)勢(shì)主要在其LNP的改造，增強(qiáng)了其脾臟靶向性并降低肝臟靶向性（詳見）（Ref. 1）。

而Orbital的主要技術(shù)優(yōu)勢(shì)則在mRNA設(shè)計(jì)，與Capstan的線性mRNA不同，Orbital主攻環(huán)狀RNA（circRNA），盡管官網(wǎng)顯示其同時(shí)也在進(jìn)行線性mRNA的研發(fā)。

circRNA的環(huán)狀結(jié)構(gòu)使其能抵抗核酸外切酶的降解，半衰期比線性RNA長(zhǎng)3-5倍，可在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定存在，減少給藥頻率。并且不易被免疫系統(tǒng)識(shí)別，減少干擾素反應(yīng)，更適合長(zhǎng)期治療，降低免疫相關(guān)副作用。相比線性RNA，circRNA的生產(chǎn)環(huán)境要求相對(duì)寬松，無需嚴(yán)格的無核酸酶環(huán)境，降低了生產(chǎn)成本。

人類基因組編碼數(shù)以萬計(jì)的circRNA，其中大多數(shù)功能未知。circRNA若要在沒有5′端帽的情況下進(jìn)行翻譯，需要內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES）。如何篩選并獲得具備高翻譯效率的circRNA序列是Orbital的核心技術(shù)（Ref. 2-4）。

Orbital通過高通量篩選人、病毒基因組序列以及合成序列，從而獲得可以促進(jìn)circRNA翻譯的RNA序列（圖1）。

圖1. 高通量篩選可促進(jìn)circRNA翻譯的RNA序列

由于mRNA具有復(fù)雜的二級(jí)結(jié)構(gòu)及調(diào)控元件，Orbital通過AI結(jié)合濕實(shí)驗(yàn)的方式系統(tǒng)的剖析了控制circRNA翻譯的五個(gè)功能元件：載體拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、5′和3′非翻譯區(qū)、IRES和合成aptamer（圖2）。這些元件經(jīng)過優(yōu)化后，可將環(huán)狀RNA蛋白產(chǎn)量提高數(shù)百倍，并實(shí)現(xiàn)體內(nèi)高效且持久的蛋白生產(chǎn)。

圖2. 調(diào)控環(huán)狀RNA翻譯的功能元件的篩選優(yōu)化示意圖

那么成立更早（2019年）同樣專注于 circRNA及 體內(nèi)CAR-T的Orna Therapeutics為什么沒被收購(gòu)？拋開技術(shù)層面，可能與Orna已經(jīng)與先博生物、福泰、默沙東有項(xiàng)目合作有關(guān)，因?yàn)镸NC可能不愿意花一二十億美元買一個(gè)與他人分享的技術(shù)。

無獨(dú)有偶，慢病毒體內(nèi)CAR-T先驅(qū)Umoja可能由于已與南京馴鹿及艾伯維有項(xiàng)目合作，而降低了其成為MNC收購(gòu)標(biāo)的的可能性。

3、頂級(jí)大佬的背書

通過比較Capstan及Orbital的創(chuàng)始人，不難發(fā)現(xiàn)兩家公司都是由行業(yè)頂級(jí)大佬組團(tuán)創(chuàng)立的。

其中，Capstan的創(chuàng)始人包括Carl June（CAR-T）、Drew Weissman（mRNA；2023年諾獎(jiǎng)獲得者）、Haig Aghajanian（LNP）等，恰好涵蓋了組成體內(nèi)CAR-T的三個(gè)核心元件。

而Orbital的創(chuàng)始人包括Giuseppe Ciaramella（堿基編輯公司Beam Therapeutics的總裁兼首席科學(xué)官，擁有超過25年RNA藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，曾主導(dǎo)Moderna的mRNA疫苗管線開發(fā)）、Howard Chang（張?jiān)溃凰固垢４髮W(xué)教授，環(huán)狀RNA技術(shù)的創(chuàng)新者，2024年12月出任安進(jìn)研發(fā)高級(jí)副總裁兼首席科學(xué)官 [Ref. 5]）、Drew Weissman（mRNA）、John Maraganore（RNAi療法巨頭Alnylam公司的前創(chuàng)始首席執(zhí)行官）。從創(chuàng)始人的背景就可以看出，Orbital在mRNA方面實(shí)力超強(qiáng)并且具有非常成功的創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷。

盡管MNC財(cái)大氣粗、人才濟(jì)濟(jì)，但在BD交易中失敗的案例卻是比比皆是。比如，2016年4月艾伯維收購(gòu)Stemcentrx公司，交易金額為102億美元（包括58億美元首付款及40億美元的里程碑付款），獲得核心資產(chǎn)Rova-T（DLL3-ADC），然而Rova-T在隨后的臨床上接連失敗使這筆交易成為史上最失敗的醫(yī)藥并購(gòu)交易之一。

2020年，BMS與Dragonfly就IL-12融合蛋白DF6002達(dá)成4.75億美元預(yù)付款的合作，但2023年因部門重組等原因終止。IL-12類藥物因免疫激活副作用和半衰期短等問題，臨床開發(fā)面臨挑戰(zhàn)，BMS終止合作導(dǎo)致前期投入的6.5億美元打了水漂。

以tLNP為技術(shù)路線的體內(nèi)CAR-T對(duì)于整個(gè)行業(yè)包括MNC來說都是全新的領(lǐng)域，尤其是Capstan及Orbital的產(chǎn)品在交易時(shí)均沒有進(jìn)入臨床，存在一定風(fēng)險(xiǎn)。而“頂級(jí)行業(yè)大佬組團(tuán)創(chuàng)立”這種有力的背書，讓MNC“放心”在沒有任何臨床數(shù)據(jù)就出手并購(gòu)，并且不帶任何里程碑付款。

反觀眾多中國(guó)體內(nèi)CAR-T公司，由于缺乏大佬的背書，可能需要有足夠的臨床數(shù)據(jù)才能吸引MNC出手。這與亙喜、普方當(dāng)時(shí)被MNC收購(gòu)時(shí)產(chǎn)品所處階段相一致（詳見）。

綜上所述，熱門賽道、獨(dú)門絕技、頂級(jí)大佬背書是Capstan及Orbital在成立僅3年就獲得MNC收購(gòu)的三大要素，至于其產(chǎn)品臨床表現(xiàn)如何，值得期待。善于Fast-follow的中國(guó)藥企能否對(duì)這些美國(guó)Biotech的技術(shù)消化吸收并實(shí)現(xiàn)反超，是未來研發(fā)的一個(gè)重要方向。

參考文獻(xiàn)：

1. US20230320995A1: Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles.

2. Chen et al. Structured elements drive extensive circular RNA translation. Molecular Cell 2021 v81:4300.

3. Chen et al. Engineering circular RNA for enhanced protein production. Nature Biotechnology 2023 v41:262.

4. US11560567B2: Genetic elements driving circular rna translation and methods of use.

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