卵巢作為女性最早發(fā)生衰老的器官之一，其功能衰退不僅導(dǎo)致生育能力下降，還會引發(fā)全身性激素失衡，進(jìn)而增加心血管疾病和骨質(zhì)疏松等慢性疾病風(fēng)險。盡管氧化應(yīng)激被認(rèn)為是卵巢衰老的重要驅(qū)動因素，然而，能否通過單一的抗氧化干預(yù)策略有效延緩靈長類的卵巢衰老進(jìn)程，仍是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的核心挑戰(zhàn)。

2025年10月14日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思研究員、中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究員與國家生物信息中心張維綺研究員合作，在Cell Stem Cell發(fā)表題為“Vitamin C Conveys Geroprotection on Primate Ovaries”的研究論文。

該研究通過一項長達(dá)3.3年的食蟹猴干預(yù)實驗，首次在靈長類模型中系統(tǒng)證實，口服臨床安全劑量的維生素C可顯著延緩卵巢衰老，并揭示了其通過激活NRF2信號通路發(fā)揮保護(hù)作用的分子機制。

該項工作的開展，源于研究團(tuán)隊在維生素C與衰老研究領(lǐng)域中長期、系統(tǒng)的學(xué)術(shù)積累。2016年，團(tuán)隊便率先發(fā)現(xiàn)維生素C能夠延緩人類二倍體細(xì)胞衰老。鑒于人類及非人靈長類均無法內(nèi)源合成維生素C、必須依賴外源攝取這一生理特點，研究團(tuán)隊逐步確立了將維生素C發(fā)展為一種潛在營養(yǎng)干預(yù)策略的理論基礎(chǔ)。

基于此，團(tuán)隊進(jìn)一步將研究視角擴(kuò)展至機體多器官層次，系統(tǒng)揭示了維生素C在靈長類脊髓等組織衰老過程中發(fā)揮的保護(hù)作用。尤為重要的是，團(tuán)隊于2020年發(fā)現(xiàn)，靈長類卵巢衰老伴隨抗氧化能力的顯著下降。

這一發(fā)現(xiàn)引出了一個全新的科學(xué)假說：外源性補充維生素C可能通過恢復(fù)卵巢氧化還原穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而延緩卵巢衰老的進(jìn)程。

為驗證上述假說，研究團(tuán)隊設(shè)計了系統(tǒng)的靈長類動物實驗，對處于絕經(jīng)前年齡階段的中老年食蟹猴進(jìn)行了長期維生素C口服干預(yù)。實驗結(jié)果表明，維生素C的補充不僅顯著增強了卵巢組織中抗氧化蛋白的表達(dá)，減輕了氧化損傷及組織纖維化程度，更重要的是在功能層面實現(xiàn)了多重改善：包括逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的卵泡數(shù)量下降、提升抗穆勒氏管激素（AMH）水平，并增強卵母細(xì)胞中線粒體的功能。這些發(fā)現(xiàn)從結(jié)構(gòu)與功能兩個維度共同證實，維生素C在靈長類模型中具有明確的卵巢衰老延緩作用。

為進(jìn)一步精準(zhǔn)量化衰老逆轉(zhuǎn)效應(yīng)，團(tuán)隊基于機器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建了靈長類卵巢單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組衰老時鐘。分析表明，維生素C使卵母細(xì)胞生物學(xué)年齡平均年輕1.35年，其中初級與次級卵泡中的卵母細(xì)胞逆轉(zhuǎn)幅度最為顯著，分別達(dá)到3.80年與3.04年；而卵巢體細(xì)胞整體逆轉(zhuǎn)幅度高達(dá)5.66年，尤其以顆粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的“年輕化”程度最為突出。這一發(fā)現(xiàn)提示，維生素C可能通過優(yōu)先改善卵巢微環(huán)境，進(jìn)而延緩卵泡的衰老進(jìn)程。

研究還深入解析了卵巢血管系統(tǒng)在衰老過程中的關(guān)鍵作用，并發(fā)現(xiàn)維生素C能有效逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細(xì)胞中累積的衰老與炎癥相關(guān)表型，使其生物學(xué)年齡回調(diào)近7年。在機制層面，研究人員證實維生素C通過激活關(guān)鍵抗氧化轉(zhuǎn)錄因子NRF2，在人類卵巢細(xì)胞中發(fā)揮延緩衰老、抑制炎癥、維持染色質(zhì)穩(wěn)定及提升線粒體功能的多重保護(hù)作用。后續(xù)的遺傳學(xué)實驗證明，NRF2是維生素C實現(xiàn)其抗衰老效應(yīng)的關(guān)鍵分子介質(zhì)。

該研究首次在靈長類模型中實現(xiàn)了單一化合物延緩卵巢衰老的概念驗證，并同步構(gòu)建了一套系統(tǒng)的卵巢衰老精準(zhǔn)評估體系。該工作與團(tuán)隊近期發(fā)表的工程化抗衰祖細(xì)胞研究成果共同構(gòu)成了生殖系統(tǒng)衰老干預(yù)的創(chuàng)新性研究范式。研究成果為未來開發(fā)針對女性生殖衰老的營養(yǎng)干預(yù)、藥物研發(fā)及細(xì)胞治療策略奠定了理論與實驗基礎(chǔ)，標(biāo)志著該領(lǐng)域已邁入可量化干預(yù)的新階段。

圖1. 維生素C延緩靈長類卵巢衰老

中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思研究員、中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究員和國家生物信息中心張維綺研究員為論文的共同通訊作者。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院經(jīng)瑛助理研究員、蘆慧芬助理研究員和中國科學(xué)院動物研究所/北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院李靜宜“致一”研究員為論文共同第一作者。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.09.008