【文章題目】

Schisandra chinensis mixture attenuates diabetic kidney disease via VDAC1/Grp75/IP3R-mediated MAMs stabilization and apoptosis-autophagy regulation

五味子提取物通過(guò)VDAC1/Grp75/IP3R介導(dǎo)的MAMs穩(wěn)定和凋亡-自噬調(diào)節(jié)來(lái)減輕糖尿病腎病

【摘要】

背景：糖尿病腎?。―KD）是終末期腎病的主要誘因，其發(fā)病機(jī)制與線粒體功能障礙引發(fā)的腎小管損傷密切相關(guān)。在糖尿病腎小管損傷中，線粒體相關(guān)膜（MAMs）負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)細(xì)胞凋亡和自噬過(guò)程。雖然五味子提取物（SM）具有腎臟保護(hù)作用，但其通過(guò)維持MAMs完整性來(lái)對(duì)抗高血糖誘導(dǎo)的腎小管細(xì)胞死亡和纖維化的具體機(jī)制仍不明確。

目的：本研究旨在探討SM是否通過(guò)恢復(fù)高糖（HG）條件下MAMs完整性來(lái)緩解腎纖維化，從而調(diào)控腎小管細(xì)胞凋亡和自噬。

方法： 通過(guò)高脂/高糖飲食和鏈脲佐菌素注射誘導(dǎo)Sprague-Dawley大鼠發(fā)生糖尿病腎?。―KD），隨后給予SM (1.5/3/6 g/kg/d)）進(jìn)行為期12周的治療。檢測(cè)腎功能指標(biāo)、損傷標(biāo)志物及組織病理學(xué)特征，采用免疫組化定位 、蛋白質(zhì)印跡定量和TUNEL檢測(cè)評(píng)估細(xì)胞凋亡、自噬及纖維化程度。通過(guò)超微結(jié)構(gòu)和分子分析評(píng)估線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用及膜附屬器完整性。體外實(shí)驗(yàn)通過(guò)慢病毒介導(dǎo)的膜附屬器完整性調(diào)控驗(yàn)證SM的保護(hù)機(jī)制，采用超高效液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）分析SM血清成分。

結(jié)果：在糖尿病腎?。―KD）大鼠模型中，補(bǔ)骨脂素（SM）治療可恢復(fù)線粒體-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)及耦合功能，具體表現(xiàn)為線粒體相關(guān)膜（MAMs）錨定蛋白相互作用增強(qiáng)。SM劑量依賴(lài)性改善腎功能，減輕腎小管細(xì)胞凋亡，恢復(fù)高糖誘導(dǎo)的自噬功能障礙，并緩解纖維化。在高糖刺激的HK-2細(xì)胞中，SM同樣能恢復(fù)線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鄰近關(guān)系，并抑制纖維化標(biāo)志物。慢病毒模型進(jìn)一步證實(shí)，SM通過(guò)維持MAMs完整性來(lái)減輕腎小管損傷。超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)鑒定出SM的主要血清成分（如五味子乙素C），但本研究未對(duì)其個(gè)體生物活性進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)論：SM通過(guò)VDAC1-Grp75-IP3R軸破壞DKD的MAMs完整性，調(diào)節(jié)高糖刺激腎小管細(xì)胞的凋亡和自噬，改善線粒體功能，抑制 纖維化進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎病; 五味子混合物；線粒體相關(guān)膜；凋亡；自噬

【研究的方法框架】

【結(jié)果部分】

1. SM對(duì)DKD大鼠一般狀況、腎功能和腎小管損傷標(biāo)志物的影響

2. SM對(duì)DKD大鼠腎病理?yè)p傷的改善效果

3. SM對(duì)DKD大鼠腎小管細(xì)胞凋亡、自噬和纖維化的影響

4.SM對(duì)DKD大鼠腎小管MAMs完整性的影響

5. SM對(duì)DKD大鼠腎小管線粒體功能的影響

6. HG誘導(dǎo)和含SM血清干預(yù)條件的測(cè)定

7. 含SM的血清恢復(fù)了HG刺激細(xì)胞中MAMs的完整性和線粒體功能

8. 含SM的血清通過(guò)保持MAMs的完整性來(lái)緩解HG誘導(dǎo)的VDAC1-IP3R斷裂

9. 含SM的血清通過(guò)維持MAMs的完整性來(lái)減輕HG誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞損傷

10. 在含SM的血清中鑒別潛在治療物質(zhì)

【結(jié)論】

綜上，SM通過(guò)VDAC1-Grp75-IP3R軸維持MAMs完整性，從而改善糖尿病腎小管損傷，緩解高血糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬失調(diào)，恢復(fù)線粒體動(dòng)力學(xué)和功能，并減輕腎臟纖維化，如體內(nèi)和體外綜合證據(jù)所示。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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