■創(chuàng)新外科關(guān)鍵技術(shù) 促進(jìn)呼吸系統(tǒng)腫瘤臨床應(yīng)用研究

手術(shù)是呼吸系統(tǒng)腫瘤治療的基石，但傳統(tǒng)胸部手術(shù)創(chuàng)傷大、缺損重、重建難，術(shù)后常發(fā)生換氣和通氣功能障礙，圍手術(shù)期極易發(fā)生急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），改善手術(shù)引起的呼吸功能障礙是亟待解決的關(guān)鍵難題。為此，解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院閆小龍教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了“呼吸系統(tǒng)腫瘤精準(zhǔn)外科關(guān)鍵技術(shù)研究與應(yīng)用”項(xiàng)目。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下4個(gè)方面的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新。（1）原創(chuàng)磁導(dǎo)航內(nèi)鏡聯(lián)合3D打印肺模型的小結(jié)節(jié)定位新技術(shù)，有效提高了定位準(zhǔn)確率。原研混合現(xiàn)實(shí)三維可視化手術(shù)規(guī)劃軟件，可實(shí)現(xiàn)術(shù)中全息影像導(dǎo)航。原創(chuàng)肺段換氣功能新算法，準(zhǔn)確計(jì)算肺段、亞段的換氣功能比例。建立雙微孔、切線單向式切除、氣管二次離斷等多項(xiàng)胸腔鏡肺段切除關(guān)鍵技術(shù)，解決了肺段及亞段切除“病灶看不見(jiàn)、血管辨不清、肺段切不準(zhǔn)”的關(guān)鍵難題，有效保留正常肺組織和換氣功能。（2）原創(chuàng)胸壁植入物“中心線法”的設(shè)計(jì)方法，制作個(gè)性化3D打印胸壁植入物，實(shí)現(xiàn)了植入物解剖外形與力學(xué)性能協(xié)同匹配。原創(chuàng)“三明治”胸壁重建手術(shù)新技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了大面積胸壁缺損的解剖學(xué)和功能學(xué)修復(fù)，完成胸壁重建手術(shù)150例，最大重建面積達(dá)到900 cm2，突破了國(guó)際胸壁重建范圍極限?；颊呤中g(shù)并發(fā)癥16.7%、死亡率2%，術(shù)后用力肺活量損失由31%降至15%，顯著改善術(shù)后限制性通氣功能障礙。（3）原創(chuàng)“宏微觀結(jié)構(gòu)與力學(xué)性能一體化”的氣管外支架設(shè)計(jì)方法，制作了3D打印聚己內(nèi)酯氣管外支架，實(shí)現(xiàn)了植入物與正常氣管的力學(xué)性能匹配。原創(chuàng)個(gè)性化氣管懸吊手術(shù)技術(shù)，完成國(guó)際首例成人長(zhǎng)段軟化氣管懸吊術(shù)，修復(fù)長(zhǎng)度最長(zhǎng)達(dá)10 cm，突破了氣管修復(fù)長(zhǎng)度的極限，共完成此類手術(shù)13例，成功率92.3%。（4）提出了“致病因素啟動(dòng)、氧誘導(dǎo)因子-1α介導(dǎo)、多因子級(jí)聯(lián)放大”是呼吸系統(tǒng)腫瘤圍手術(shù)期ALI/ARDS發(fā)病的分子機(jī)制，并創(chuàng)建了5項(xiàng)ALI/ARDS綜合救治新策略，為圍手術(shù)期精準(zhǔn)救治提供了新方法。

項(xiàng)目組表示，團(tuán)隊(duì)在呼吸系統(tǒng)腫瘤外科治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了全方位突破。通過(guò)創(chuàng)新手術(shù)技術(shù)、強(qiáng)化功能重建及完善圍手術(shù)期管理，可顯著提升患者術(shù)后康復(fù)效果與生存質(zhì)量。

■構(gòu)建新精準(zhǔn)治療體系 改變晚期黏膜黑色素瘤治療格局

黏膜黑色素瘤好發(fā)于東亞人群，是我國(guó)黑色素瘤的主要發(fā)病類型之一，其惡性程度高，預(yù)后差，缺乏有效的診療手段。為此，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院盛錫楠教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了“晚期黏膜黑色素瘤的精準(zhǔn)治療與創(chuàng)新”項(xiàng)目，取得了一系列創(chuàng)新成果。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目組實(shí)現(xiàn)了以下4個(gè)方面的創(chuàng)新。（1）牽頭開(kāi)展了系列高質(zhì)量臨床研究，明確了多種治療晚期黏膜黑色素瘤的新型藥物或高效方案。項(xiàng)目組針對(duì)黏膜黑色素瘤高度血管化的生物學(xué)特性，將抗血管生成理念引入晚期黏膜黑色素瘤的治療，在國(guó)際上首次開(kāi)展抗血管靶向聯(lián)合化療、抗血管靶向聯(lián)合免疫治療兩種方案的前瞻性臨床研究，顯著提高了治療效果，極大延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間，從根本上改變了臨床實(shí)踐，構(gòu)建了晚期黏膜黑色素瘤治療的新體系。（2）項(xiàng)目組主導(dǎo)開(kāi)展了迄今全球大規(guī)模的黏膜黑色素瘤基因組學(xué)分析研究，首次闡述了黏膜黑色素瘤的分子生物學(xué)特征，繪制了黏膜黑色素瘤全基因組分子圖譜，根據(jù)其高頻擴(kuò)增基因、高頻突變基因及特征性miRNA表達(dá)等篩選了CDK4、GNAQ/GNA11、TSC1及miR-let-7b等潛在的干預(yù)靶點(diǎn)，探索了多種潛在的治療策略。（3）項(xiàng)目組率先開(kāi)展了黏膜黑色素瘤免疫微環(huán)境相關(guān)研究，為輔助診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后、指導(dǎo)用藥提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。另外，項(xiàng)目組不僅研究了程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷、免疫/炎癥信號(hào)和血管生成信號(hào)表達(dá)基因等與療效密切相關(guān)的生物標(biāo)志物，而且開(kāi)發(fā)了以PD-1為靶點(diǎn)的新型核素標(biāo)記探針。這一創(chuàng)新使得患者通過(guò)無(wú)創(chuàng)檢查篩選受益成為可能，顯著提高了治療的精確度和患者預(yù)后。（4）項(xiàng)目組建立了黏膜黑色素瘤臨床前研究的細(xì)胞、動(dòng)物模型庫(kù)及臨床隊(duì)列，為深入了解黏膜型黑色素瘤患者的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療靶點(diǎn)的研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

項(xiàng)目組表示，該項(xiàng)目牽頭相關(guān)臨床研究20余項(xiàng)，推動(dòng)了7項(xiàng)藥物上市和7項(xiàng)治療指南的改寫(xiě)，發(fā)表學(xué)術(shù)論文20余篇，在國(guó)內(nèi)外重要學(xué)術(shù)會(huì)議報(bào)告近百次。

■建立精準(zhǔn)放療技術(shù)創(chuàng)新體系 提升食管鱗癌放療療效與預(yù)后

食管癌早期癥狀隱匿，患者就診時(shí)多為中晚期，放療、化療及手術(shù)為其主要治療手段。我國(guó)大多數(shù)患者為食管鱗癌；目前，食管鱗癌治療方案的制定主要依據(jù)歐美國(guó)家循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，但由于東西方患者差異顯著，臨床實(shí)踐中的治療方案存在較大爭(zhēng)議，且患者之間亦存在明顯的個(gè)體差異，導(dǎo)致腫瘤放療敏感性、預(yù)后及正常組織損傷差異巨大。針對(duì)以上問(wèn)題，福建省腫瘤醫(yī)院陳俊強(qiáng)教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了“基于中國(guó)食管鱗癌特點(diǎn)精準(zhǔn)放療方案的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用”項(xiàng)目。該項(xiàng)目榮獲2024年中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在以下5個(gè)方面實(shí)現(xiàn)了關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新。（1）首次系統(tǒng)揭示了中國(guó)人群食管鱗癌基因譜的特點(diǎn)，并首次發(fā)現(xiàn)放療增敏分子新機(jī)制和通路，為降低中國(guó)人群食管鱗癌對(duì)放療的抵抗和研發(fā)新型放療增敏劑提供科學(xué)依據(jù)。（2）首創(chuàng)食管鱗癌“累及野”放療技術(shù)，建立了適合中國(guó)人食管鱗癌根治性放化療的新方案，前瞻性全國(guó)多中心研究證實(shí)，與歐美方案相比，不良反應(yīng)減少，5年生存率由25%提高到41%。（3）首創(chuàng)食管鱗癌“后加速”放療技術(shù)，顯著降低了放射抵抗，5年生存率由常規(guī)的15%提高到34%。在國(guó)際上首次研發(fā)了基于高原子序數(shù)金屬納米材料的新型放射增敏劑，極大提高了腫瘤細(xì)胞的放射敏感性，降低放療抵抗。（4）首次創(chuàng)建了放療標(biāo)志物分子成像新技術(shù)，指導(dǎo)精準(zhǔn)放療。研發(fā)了腫瘤放療過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧和凋亡酶響應(yīng)性的光聲/熒光雙模態(tài)成像，可對(duì)兩種標(biāo)志物進(jìn)行精準(zhǔn)成像和定量監(jiān)測(cè)，進(jìn)而實(shí)時(shí)指導(dǎo)放療。建立了腫瘤放療效果標(biāo)志物分子的產(chǎn)生與放療療效之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了從分子水平對(duì)腫瘤放療增敏效果的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和療效早評(píng)估，評(píng)估時(shí)間從臨床常規(guī)14天縮短到1天左右。（5）創(chuàng)建中國(guó)食管鱗癌術(shù)后放療精準(zhǔn)靶區(qū)和預(yù)防性放化療的新適應(yīng)證，顯著降低術(shù)后病死率，為全球食管鱗癌術(shù)后治療提供了新策略。

項(xiàng)目組指出，未來(lái)將聚焦以下研究方向：（1）深入探索中國(guó)食管鱗癌的生物學(xué)特點(diǎn)，明確其高發(fā)原因，推動(dòng)早期預(yù)防。（2）探索放射抵抗機(jī)制，優(yōu)化放化療方案和強(qiáng)度，減少不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量，進(jìn)一步提高療效。（3）針對(duì)中國(guó)食管鱗癌生物特點(diǎn)，研發(fā)靶向藥物、免疫治療及其他新型藥物。