編者按：“移植藥師主題（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月評”是由《藥學瞭望》編輯部聯合首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科崔向麗主任藥師共同發(fā)起的移植藥師相關學術月評專欄，每月以移植用藥為主題展開，旨在介紹國內外移植藥物治療熱點，幫助藥師快速了解有關領域的進展，提高移植藥學服務水平。我們期望本專欄能為醫(yī)藥領域的專家和研究人員提供深入了解相關熱點的平臺，并為尋求實用知識的一線移植藥師提供有益的參考和指導。

2025年5月，《Nature Reviews Endocrinology》雜志刊登了關于免疫檢查點抑制劑（ICIs）相關內分泌不良反應（irAEs）管理的綜述文章。該文分析了ICIs治療過程中常見的內分泌irAEs，如垂體功能障礙、甲狀腺功能障礙、1型糖尿病、原發(fā)性腎上腺功能不全及低鈣血癥等，并探討了這些不良反應的臨床特征、管理策略及相關的生物標志物。研究結果表明，垂體功能障礙和1型糖尿病等irAEs可能導致生命威脅，但適當治療后，某些腫瘤患者可能獲得更好的預后。研究還指出，抗垂體抗體和抗甲狀腺抗體可能是預測垂體和甲狀腺功能障礙的潛在生物標志物。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41574-024-01077-6

文章要點

●與免疫檢查點抑制劑（ICIs）使用相關的內分泌免疫相關不良事件（irAEs）包括垂體功能障礙、甲狀腺功能障礙、1型糖尿?。═1DM）、原發(fā)性腎上腺功能不全和甲狀旁腺功能減退。

●使用抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）抗體治療導致的垂體irAEs發(fā)生率極高：在前瞻性研究中發(fā)生率約為20%。

●若管理不當，免疫檢查點抑制劑相關的垂體irAEs和其誘導的1型糖尿病可能分別導致腎上腺危象和糖尿病酮癥酸中毒等危及生命的狀況。

●部分腫瘤患者在經歷內分泌irAEs（尤其是垂體或甲狀腺irAEs）后，若通過激素替代療法得到適當治療，其生存期可能比未發(fā)生irAEs的患者更長。

●在免疫檢查點抑制劑治療開始前檢測到的抗垂體抗體和抗甲狀腺抗體，可能分別作為預測垂體和甲狀腺irAEs發(fā)生的潛在生物標志物。

引言

使用免疫檢查點抑制劑（ICIs）的腫瘤免疫療法已被證實對多種腫瘤有效。免疫檢查點的功能是控制免疫系統(tǒng)對免疫刺激的反應程度，以防止過度激活和潛在的自身免疫，但腫瘤細胞可利用這些檢查點來逃避免疫系統(tǒng)的清除。因此，ICIs旨在通過阻斷這些檢查點來恢復免疫功能。然而，ICI療法會因免疫反應的過度激活而引發(fā)免疫相關不良事件（irAEs），包括內分泌腺在內的多個器官。內分泌irAEs包括垂體功能障礙、甲狀腺功能障礙、1型糖尿病（T1DM）、原發(fā)性腎上腺功能不全和甲狀旁腺功能減退癥（圖1）。

圖1 受免疫相關不良事件影響的內分泌器官

“主要致病療法（Main causal treatments）”指的是據報道會頻繁引起相應irAE的ICI療法。“可能致病療法（Possible causal treatments）”指的是據報道會引起irAE、但由于報道病例數較少，不同ICI之間發(fā)生率差異尚不明確的ICI療法。CTLA4，細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4；PD-1，程序性死亡受體1；PD-L1，程序性死亡配體1。

內分泌irAEs的發(fā)生率因所使用的ICI類別而異。例如，在使用抗CTLA-4抗體以及抗程序性死亡受體1（PD-1）或抗程序性死亡配體1（PD-L1）抗體的治療中，均觀察到ICI誘導的垂體功能障礙的高發(fā)生率。研究表明，使用高劑量抗CTLA-4抗體療法發(fā)生垂體irAEs的風險高于低劑量，并且該風險與腫瘤類型有關。相比之下，抗CTLA-4抗體單藥治療很少與甲狀腺功能障礙相關，但這種內分泌irAE卻常與抗PD-1或PD-L1抗體單藥治療相關；目前尚無報告表明甲狀腺irAEs的風險與ICI的劑量或腫瘤類型有關。

內分泌irAEs可能導致潛在的危及生命的后果，如腎上腺危象和糖尿病酮癥酸中毒。但值得注意的是，有報道指出，在某些腫瘤中，當垂體和甲狀腺irAEs得到適當治療后，其發(fā)生與ICI治療后更有利的臨床結局相關，包括更長的總生存期。因此，正確診斷和管理內分泌irAEs至關重要，因為出現這些不良反應的患者可能預后更好。美國臨床腫瘤學會（ASCO）、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）、腫瘤免疫治療學會（SITC）和日本內分泌學會（JES）等多個學術團體發(fā)布的臨床指南均共同遵循一個原則，即一旦發(fā)生內分泌irAEs導致的激素缺乏，應通過激素替代療法進行治療。

除了診斷內分泌irAEs外，建立生物標志物也同樣重要，以便在啟動ICI治療前或癥狀出現前識別出可能發(fā)生內分泌irAEs的患者。自身抗體和人類白細胞抗原（HLA）等位基因有潛力作為內分泌irAEs的生物標志物。確實，有研究表明，抗垂體抗體和抗甲狀腺抗體分別是預測垂體和甲狀腺irAEs的潛在生物標志物。

闡明內分泌irAEs發(fā)生的潛在機制也十分重要，這可能有助于開發(fā)預防irAEs的措施，并闡明器官特異性自身免疫性內分泌疾病的發(fā)病機制?；趯Πl(fā)生內分泌irAEs患者的內分泌組織和血液樣本的組織病理學和免疫學分析，研究人員提出了一些可能的機制，包括：T細胞介導的細胞毒性作用、自身抗體介導的功能性影響或細胞毒性作用、炎性細胞因子水平升高，以及抗CTLA-4抗體直接與表達CTLA-4的細胞結合后激活補體。

該綜述詳細闡述了ICI治療后不同內分泌irAEs的臨床表現、基于主要指南的恰當管理方法，以及這些內分泌irAEs與總生存期之間的關系，同時還探討了內分泌irAEs可能的發(fā)病機制和候選生物標志物。

1. 垂體功能障礙

1.1 臨床表現

由ICI治療引發(fā)的垂體irAEs在內分泌學上分為兩種類型：因促腎上腺皮質激素（ACTH）生成減少導致的孤立性ACTH缺乏癥；以及多種垂體前葉激素（包括ACTH）的產生和/或釋放以不同組合方式受損的聯合性垂體激素缺乏癥。垂體irAEs與所有類型的ICIs（包括靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1的抗體）均有關聯，但在CTLA-4抑制劑治療后最為常見。在臨床試驗的薈萃分析中，據報道，抗CTLA-4抗體療法引起的垂體irAEs發(fā)生率約為3-6%，而大多數抗PD-1或抗PD-L1抗體療法的發(fā)生率低于1%（表1）。然而，在一項將內分泌功能障礙設為主要終點并進行定期評估的前瞻性研究中，抗CTLA-4抗體療法和抗PD-1抗體療法引起的垂體irAEs發(fā)生率分別為24%和6%。另一項前瞻性研究也報道了抗CTLA-4聯合抗PD-1抗體治療后垂體irAEs的高發(fā)生率（19%）。

表1 免疫檢查點抑制劑（ICI）相關的內分泌免疫相關不良事件（irAE）發(fā)生率（%）

CTLA4：細胞毒性T淋巴細胞抗原4；PD1：程序性細胞死亡1；PDL1：程序性細胞死亡1配體1；ICI：免疫檢查點抑制劑；irAE：免疫相關不良事件；NA：不適用

注：a. 伊匹單抗（Ipilimumab）；b. 尼沃單抗（Nivolumab）；c. 帕博利單抗（Pembrolizumab）；d. 阿維單抗（Avelumab）；e. 阿替利珠單抗（Atezolizumab）；f. 伊匹單抗加尼沃單抗（Ipilimumab plus nivolumab）

抗CTLA-4抗體單藥治療或聯合抗PD-1抗體治療相關的垂體irAEs通常在治療開始后2-3個月發(fā)生，而由抗PD-1或抗PD-L1抗體單藥治療誘導的垂體irAEs發(fā)生較晚，約在治療開始后4-6個月，部分病例甚至在一年后發(fā)生。根據一項前瞻性研究，從ICI治療開始到垂體irAEs發(fā)病的最短時間為23天，最長為523天。

ICI誘導的ACTH缺乏癥的主要癥狀是疲勞和食欲不振。然而，這些癥狀也可能由潛在的腫瘤引起，這使得垂體irAEs有可能在未測量ACTH和皮質醇水平的情況下被漏診。因此，臨床試驗與前瞻性研究中發(fā)生率的差異可能歸因于以往臨床試驗中對垂體irAEs的忽視。孤立性ACTH缺乏癥和聯合性垂體激素缺乏癥的其他癥狀包括體重減輕、腹瀉、精神障礙、發(fā)熱、關節(jié)痛、意識障礙和頭痛。當患者出現這些癥狀并進展至休克狀態(tài)時，即發(fā)生腎上腺危象。實驗室檢查顯示垂體激素及其靶器官激素水平降低；除了ACTH缺乏外，在聯合性垂體激素缺乏癥患者中，常觀察到促甲狀腺激素（TSH）和促性腺激素缺乏。在聯合性垂體激素缺乏癥病例中，磁共振成像（MRI）顯示垂體增大伴強化（有時為不均勻強化）及垂體柄增粗，其中頭痛是一個特征性癥狀。垂體增大見于自身免疫性垂體炎（一種垂體自身免疫性炎性疾?。┗颊?，被認為是大量淋巴細胞浸潤所致。增大的垂體出現對比劑強化被認為是由于炎癥相關的血流增加。在自身免疫性垂體炎病例中，垂體通常表現為均勻強化；目前尚不清楚為何在ICI誘導的聯合性垂體激素缺乏癥病例中對比劑強化可能是不均勻的。在一項于垂體irAEs發(fā)病后進行MRI的前瞻性研究中，所有接受生理劑量氫化可的松治療的聯合性垂體激素缺乏癥患者均顯示垂體增大。相比之下，大多數孤立性ACTH缺乏癥病例未檢測到垂體增大。值得注意的是，垂體irAEs患者在開始大劑量潑尼松治療后，垂體增大最早在一個月內得到改善。因此，在進行垂體MRI評估時，類固醇激素替代治療的時機和劑量至關重要。研究顯示，在ICI治療期間，垂體功能減退癥患者的低鈉血癥發(fā)生率顯著高于無垂體功能減退癥的患者（37.5% vs 8.3%）。腫瘤患者?？砂l(fā)生低鈉血癥，但在接受ICI治療的患者中，由ACTH生成障礙引起的繼發(fā)性腎上腺功能不全可能是低鈉血癥的根本原因。因抗利尿激素分泌減少導致的中樞性尿崩癥的發(fā)生則較為罕見。

1.2 管理

ESMO指南推薦在基線（治療開始前）測量皮質醇、TSH和游離甲狀腺素（Box1）。ASCO指南則推薦在啟動ICI治療后，進行ACTH和皮質醇的隨訪測量。在垂體功能障礙發(fā)作時，SITC和JES指南建議暫停ICI，而ASCO和ESMO指南則建議根據不良事件通用術語標準（CTCAE）5.0版的級別選擇管理策略。

垂體irAEs可通過激素替代療法進行管理；若ACTH缺乏和TSH缺乏并存，必須在開始左甲狀腺素替代治療前先開始氫化可的松替代治療。用于治療垂體功能減退癥的類固醇劑量應根據患者在垂體功能障礙發(fā)作時的狀況來確定。在發(fā)生腎上腺危象的情況下，應給予大劑量氫化可的松（例如，每6-8小時50-100毫克）；對于伴有頭痛和/或視野障礙的嚴重垂體增大，可使用藥理劑量的糖皮質激素（例如，每日0.5-1.0毫克/公斤的潑尼松龍）來抑制免疫反應。然而，既往研究報道稱，大劑量類固醇對恢復垂體功能無效，且與低劑量類固醇相比，其生存期更短。為ACTH缺乏癥患者提供警示卡或手環(huán)，并告知他們在生病期間需要加大類固醇劑量，這一點非常重要。

1.3 總生存期

一項針對惡性黑色素瘤患者的回顧性研究和一項針對非小細胞肺癌（NSCLC）患者的前瞻性研究均報道，垂體irAEs的發(fā)生與更長的總生存期相關（圖2）?；仡櫺匝芯匡@示，與接受低劑量類固醇治療的垂體irAEs患者相比，接受大劑量類固醇治療的患者預后更差。在前瞻性研究中，證實垂體irAEs患者總生存期更長，而這些患者接受的是生理劑量的類固醇。因此，垂體irAEs的發(fā)生可能是總生存期更長的標志。然而，鑒于垂體irAEs可能在ICI治療開始后數月或更長時間發(fā)生，腫瘤患者必須存活足夠長的時間才能經歷垂體irAEs，這種被稱為“永恒時間偏倚”的現象可能會導致對與垂體irAEs相關的生存獲益的過高估計。一些研究報道稱，在考慮永恒時間偏倚后，未觀察到垂體irAEs與良好預后之間的關系。但這些研究的局限性在于，它們是在一個包含多種腫瘤類型的研究人群中探討垂體irAEs發(fā)生與總生存期之間的關聯。鑒于不同腫瘤類型的預后各異，應針對每種腫瘤類型分別分析垂體irAEs與預后之間的關系。

圖2 內分泌免疫相關不良事件與總生存期的關聯

在非小細胞肺癌（NSCLC）或惡性黑色素瘤患者中，與未發(fā)生垂體irAEs的患者相比，發(fā)生由免疫檢查點抑制劑（ICIs）誘導的垂體免疫相關不良事件（irAEs）的患者，其總生存期更長。對于非小細胞肺癌（NSCLC）、腎細胞癌（RCC）和肝細胞癌（HCC）患者，與未發(fā)生甲狀腺irAEs的患者相比，發(fā)生甲狀腺irAEs的患者，其總生存期更長。其他內分泌irAEs（ICI相關的1型糖尿病、原發(fā)性腎上腺功能不全和甲狀旁腺功能減退癥）對腫瘤患者總生存期的影響尚不明確。

1.4 病理學發(fā)現與可能機制

目前有兩份關于垂體irAEs患者尸檢的組織病理學檢查報告：一份是關于抗CTLA-4抗體治療誘導的聯合性垂體激素缺乏癥，另一份是關于抗PD-1抗體誘導的孤立性ACTH缺乏癥。在這兩個病例中，均在垂體前葉觀察到以T細胞為主的淋巴細胞浸潤，伴有巨噬細胞和垂體細胞中的補體沉積。這些發(fā)現提示T細胞介導的細胞毒性作用和補體激活參與其中。在聯合性垂體激素缺乏癥中觀察到壞死性病變和纖維化，但在孤立性ACTH缺乏癥中則未見，這表明前者的炎癥反應更為顯著。

一項使用小鼠模型的研究提出了抗CTLA-4抗體誘導垂體irAEs發(fā)生的可能致病機制；在該模型中，對SJL/J小鼠重復施用該療法導致垂體前葉的淋巴細胞浸潤。另據報道，CTLA-4蛋白在小鼠和人類的垂體前葉細胞中均有表達，并且觀察到在使用的抗CTLA-4抗體（IgG1亞類）直接與表達CTLA-4的細胞（包括一些分泌TSH和催乳素的細胞）結合后，會發(fā)生補體激活，這可能隨后引發(fā)垂體炎癥。此外，小鼠血液中抗垂體抗體轉為陽性，表明抗CTLA-4抗體的施用誘導了針對垂體的自身免疫反應。

據報道，發(fā)生垂體irAEs的風險隨伊匹木單抗劑量的增加而增加。例如，在接受1-3毫克/公斤伊匹木單抗治療的惡性黑色素瘤患者中，垂體irAEs的發(fā)生率為1.8%，而在劑量為9毫克/公斤時則為17%。這些結果表明，伊匹木單抗直接與垂體中的CTLA-4結合，導致垂體損傷和炎癥。此外，據報道，抗CTLA-4抗體聯合抗PD-1抗體的治療方案在惡性黑色素瘤患者中引起的垂體irAEs發(fā)生率（25%）高于腎細胞癌患者（9%），這提示腫瘤類型與發(fā)生垂體irAEs的風險之間可能存在聯系。由于先前一項研究顯示，一名發(fā)生垂體irAEs的惡性黑色素瘤患者的腫瘤組織中表達ACTH，因此ACTH可能是垂體和癌組織共有的、被T細胞靶向的抗原。然而，由于該研究中僅有兩例惡性黑色素瘤患者中的一例ACTH表達呈陽性，因此需要對更多患者進行進一步研究。

1.5 生物標志物

由低皮質醇水平引起的低鈉血癥和嗜酸性粒細胞增多癥有時有助于識別垂體irAEs的發(fā)生。有趣的是，一項回顧性研究報道，在垂體irAEs患者確診前，其ACTH水平較基線有所升高。然而，ACTH水平的短暫升高只能在治療期間檢測到，而不能在ICI開始前檢測到，因此不能作為基線生物標志物。通過免疫熒光法定性測量的血清抗垂體抗體是評估垂體自身免疫存在的方法，已知存在于自身免疫性垂體炎患者中。據報道，在接受抗CTLA-4抗體單藥治療、抗PD-L1抗體單藥治療以及抗PD-1聯合抗CTLA-4抗體治療的病例中，均在垂體irAEs發(fā)作時檢測到抗垂體抗體。此外，在發(fā)生孤立性ACTH缺乏癥的患者中，有64.7%（11/17）在基線時檢測到抗垂體抗體，而那些基線時抗垂體抗體檢測為陰性的患者，在臨床診斷為聯合性垂體激素缺乏癥之前也轉為陽性，這表明抗垂體抗體可能是垂體irAEs的生物標志物。識別抗垂體抗體的靶向抗原將有助于建立臨床可用的檢測方法。一項使用重組腦cDNA表達文庫進行血清學分析的研究報告了兩個候選抗原：鳥嘌呤核苷酸結合蛋白G(olf)亞基α（GNAL）和整合膜蛋白2B。然而，由于該研究中垂體irAEs患者數量較少，需要進行更大規(guī)模的研究。

HLA是另一個候選的易感性標志物。在一項對11例ICI誘導的垂體irAEs病例的分析中，HLA-DR15、HLA-B52和HLA-Cw12被報道為易感等位基因。在一項基于與日本健康人HLA數據庫比較的研究中，HLA-DQB106:01、HLA-DPB109:01和HLA-DRB5*01:02被報道為8名ICI誘導的孤立性ACTH缺乏癥患者的易感等位基因。在另一項研究中，與對照組（未發(fā)生垂體irAEs的個體）相比，ICI誘導的孤立性ACTH缺乏癥患者中HLA-Cw12、HLA-DR15、HLA-DQ7和HLA-DPw9的患病率顯著更高；而在ICI誘導的聯合性垂體激素缺乏癥患者中，HLA-Cw12和HLA-DR15的患病率顯著更高。這兩種類型之間既有共享的易感等位基因，也有不同的易感等位基因，表明可能存在共同和特異的抗原。

2. 甲狀腺功能障礙

2.1 臨床表現

甲狀腺irAEs在內分泌學上分為兩種類型：甲狀腺毒癥和甲狀腺功能減退癥。作為甲狀腺irAEs的甲狀腺毒癥頻繁發(fā)生，其原因可以是破壞性甲狀腺炎（導致甲狀腺激素釋放入血），也可以是Graves 病導致的功能亢進（非常罕見）。值得注意的是，超過半數的甲狀腺毒癥病例隨后會發(fā)展為甲狀腺功能減退癥。例如，在一項對接受抗PD-1抗體治療后發(fā)生甲狀腺irAEs的51名患者進行定期甲狀腺功能評估的前瞻性研究中，34名（66.7%）被診斷為破壞性甲狀腺炎，17名（33.3%）被診斷為無前期甲狀腺毒癥的甲狀腺功能減退癥（孤立性甲狀腺功能減退癥）；34例破壞性甲狀腺炎中有24例（73.5%）隨后發(fā)展為甲狀腺功能減退癥。盡管在接受ICI治療后發(fā)生明顯甲狀腺功能減退癥的患者中，甲狀腺功能恢復的情況罕見，但在約25%的短暫性甲狀腺毒癥病例和60%的亞臨床甲狀腺功能障礙病例中觀察到甲狀腺功能正常。

甲狀腺毒性的發(fā)生早于甲狀腺功能減退癥。在一項前瞻性研究中，使用抗PD-1抗體治療時，甲狀腺毒癥和甲狀腺功能減退癥的發(fā)病時間分別為42±19天和103±78天；在抗PD-1和抗CTLA-4抗體聯合治療中，發(fā)病時間分別為34±12天和155±112天。相比之下，如上所述，在ICI治療期間發(fā)生Graves 病非常罕見，在一項分析209名接受抗PD-1抗體治療患者甲狀腺irAEs發(fā)病情況的研究中，僅有一例通過甲狀腺閃爍顯像診斷為Graves 病。

在幾項薈萃分析中，甲狀腺irAEs的發(fā)生率在使用抗PD-1或抗PD-L1抗體治療后高于抗CTLA-4抗體單藥治療，但在抗PD-1或抗PD-L1抗體與抗CTLA-4抗體聯合治療中則更高。在ICI啟動后每6周進行一次甲狀腺功能檢測的前瞻性研究中，甲狀腺irAEs的發(fā)生率在抗PD-1抗體單藥治療中為9.9%，在抗PD-L1抗體單藥治療中為10.1%，在抗PD-1和抗CTLA-4抗體聯合治療中為37%。

甲狀腺irAEs的癥狀包括由甲狀腺毒癥引起的震顫、出汗、焦慮和心悸，以及由甲狀腺功能減退癥引起的疲勞、食欲下降和便秘?？偟膩碚f，甲狀腺irAEs的嚴重程度較輕；然而，甲狀腺危象（一種導致意識改變和多器官衰竭的極端甲亢形式）和黏液性水腫昏迷（一種導致多器官衰竭的極端甲減形式）曾被報道為罕見但嚴重的并發(fā)癥。

在實驗室檢查方面，甲狀腺毒癥的定義是血清TSH水平低，同時游離三碘甲狀腺原氨酸或游離甲狀腺素水平升高；而甲狀腺功能減退癥的定義是血清TSH水平高，同時游離甲狀腺素水平低。盡管TSH受體抗體陽性的甲狀腺毒癥患者被懷疑患有Graves 病，但應注意的是，在因破壞性甲狀腺炎引起的甲狀腺毒癥患者中，這些抗體也可能以低水平存在；因此，在開始治療格雷夫斯病時需要進行仔細的鑒別診斷。在甲狀腺超聲檢查中，甲狀腺毒癥常表現為彌漫性甲狀腺腫大和回聲不均。破壞性甲狀腺炎和Graves病可以通過甲狀腺閃爍顯像進行鑒別診斷，如果甲狀腺毒癥持續(xù)存在，可進行此項檢查。

2.2 管理

建議在基線、ICI治療期間甚至ICI治療完成后進行甲狀腺功能檢測。與處理垂體irAEs的方法類似，在甲狀腺irAEs發(fā)作時，SITC和JES指南建議暫停ICI，直到一般狀況通過治療穩(wěn)定下來，而ASCO和ESMO指南則建議根據CTCAE 5.0版的級別選擇管理策略。應使用β-受體阻滯劑來緩解甲狀腺毒癥的癥狀（心跳過速、震顫和焦慮），而Graves 病可根據明確診斷，通過抗甲狀腺藥物、放射性碘或手術進行治療。左甲狀腺素可用于治療甲狀腺功能減退癥；起始劑量根據患者的年齡和合并癥確定（Box2）。偶爾，與ICI相關的亞臨床甲狀腺功能障礙會自發(fā)性恢復正常。

2.3 總生存期

在接受抗PD-1抗體治療的NSCLC患者中，甲狀腺irAEs的發(fā)生被證明與更長的總生存期相關。此外，一項回顧性研究發(fā)現，在NSCLC患者中，即使考慮了永生時間偏倚，甲狀腺irAEs的發(fā)生與總生存期延長之間的關聯仍然存在，這表明甲狀腺irAEs的發(fā)生可以作為良好預后的標志物。在腎細胞癌和肝細胞癌患者中也觀察到甲狀腺irAEs的發(fā)生與良好結局之間的關聯。在惡性黑色素瘤患者中，一項研究發(fā)現總生存期延長與甲狀腺毒癥的發(fā)生有關，但與總體的甲狀腺irAEs無關，這表明這種關聯可能因不良事件的臨床類型而異。

關于基線時存在抗甲狀腺抗體與總生存期之間可能存在的關聯，一項回顧性研究并未發(fā)現在接受抗PD-1抗體治療的NSCLC患者中，基線抗甲狀腺抗體陽性與總生存期之間存在相關性；而另一項前瞻性研究則發(fā)現，在接受抗PD-1抗體治療的NSCLC患者中，基線抗甲狀腺抗體陽性與總生存期之間存在聯系，特別是在PD-L1表達低于50%的NSCLC患者中。這一發(fā)現表明，甲狀腺irAEs的生物標志物——抗甲狀腺抗體也可能作為接受抗PD-1抗體治療患者總生存期的標志物。

2.4 病理學發(fā)現與可能機制

多項研究報道了在ICI治療后發(fā)生甲狀腺毒癥或正電子發(fā)射斷層掃描（PET）陽性甲狀腺病變患者的細胞學和外科病理學發(fā)現。病理分析顯示，T細胞（CD4+ < CD8+ T細胞）顯著浸潤和甲狀腺濾泡結構破壞，這表明主要由細胞毒性CD8+ T細胞驅動的T細胞介導的細胞毒性作用的發(fā)生。在一個通過甲狀腺球蛋白免疫后注射抗PD-1抗體誘導的甲狀腺irAEs小鼠模型中，觀察到表達顆粒酶B的CD4+ T細胞直接損傷甲狀腺濾泡細胞。此外，發(fā)現PD-L1在聚集于被破壞的甲狀腺濾泡內的組織細胞（巨噬細胞）以及甲狀腺濾泡上皮細胞旁表達，這表明這些細胞可能通過PD-L1在免疫反應中的抑制作用介導抗炎效應。甲狀腺irAEs的發(fā)病機制可能因所用ICI的類型而異，因為在單獨注射抗PD-1抗體的小鼠和接受抗PD-1加抗CTLA-4抗體的小鼠之間觀察到不同的細胞因子譜。

盡管抗甲狀腺抗體的致病功能尚不清楚，但據報道，發(fā)生破壞性甲狀腺炎的患者與發(fā)生孤立性甲狀腺功能減退癥的患者相比，其基線抗體水平更高，且抗體水平變化更大，這表明臨床表現可能反映了免疫反應的強度。此外，據報道，孤立性甲狀腺功能減退癥患者的基線TSH水平高于破壞性甲狀腺炎患者，這表明前者的激素儲備較低。綜合來看，這些發(fā)現可能表明，由強免疫反應引起的嚴重濾泡破壞導致過量甲狀腺激素泄漏，從而發(fā)展為短暫性甲狀腺毒癥；而由較弱免疫反應和/或低甲狀腺激素儲備引起的輕度破壞導致較少甲狀腺激素泄漏，從而發(fā)展為孤立性甲狀腺功能減退癥（圖3）。

圖3 甲狀腺免疫相關不良事件的病理生理機制與臨床表現的關系

由于免疫檢查點抑制，T細胞對甲狀腺濾泡上皮細胞造成損傷，從而導致甲狀腺激素的泄漏。因免疫反應強度或甲狀腺激素儲存量的不同，甲狀腺激素的泄漏程度也不同，這可導致一過性甲狀腺毒癥（紅線）或孤立性甲狀腺功能減退癥（藍線）。ICI，免疫檢查點抑制劑。

2.5 生物標志物

基線時抗甲狀腺抗體——甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和/或甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）——陽性被認為是甲狀腺irAEs的高風險標志物。此外，研究顯示，抗PD-1抗體治療誘導的甲狀腺irAEs風險可根據基線TgAb和TPOAb的陽性模式進行分層，累積風險隨TgAb陽性而增加：TgAb(-)/TPOAb(-)，4.6%；TgAb(-)/TPOAb(+)，15.8%；TgAb(+)/TPOAb(-)，42.1%；TgAb(+)/TPOAb(+)，60.0%。此外，研究證明，在抗PD-L1抗體治療、抗PD-1與抗CTLA-4抗體聯合治療以及抗PD-1或抗PD-L1抗體加酪氨酸激酶抑制劑聯合治療中，基線抗甲狀腺抗體陽性的患者甲狀腺irAEs風險增加。對于抗PD-1加抗CTLA-4抗體聯合治療，需要注意的是，基線抗甲狀腺抗體陰性的患者中甲狀腺irAEs的發(fā)生率也高達23.5%，這與基線抗甲狀腺抗體陽性患者接受抗PD-1抗體單藥治療的發(fā)生率相當。這一發(fā)現表明，即使基線抗甲狀腺抗體為陰性，接受聯合治療的患者也應密切監(jiān)測甲狀腺功能。此外，基線時TSH水平升高、甲狀腺回聲不均以及在PET/CT圖像上看到的甲狀腺中18F-氟代脫氧葡萄糖攝取增加，這些都提示存在自身免疫性甲狀腺疾病，被報道為甲狀腺irAEs的高風險因素。

一項對13名需要左甲狀腺素替代治療的甲狀腺irAEs患者的HLA等位基因分析顯示，與來自日本數據庫的健康人（對照組）相比，HLA-DPA101:03和HLA-DPB102:01的頻率更高。另一項研究報道，在20名發(fā)生甲狀腺irAEs的患者中，HLA-A26:01、HLA-DPA101:03和HLA-DPB1*02:01的出現頻率高于51名未發(fā)生irAEs的患者。考慮到甲狀腺irAEs可能通過自身免疫機制發(fā)展，推測這些等位基因可能參與了甲狀腺自身抗原的呈遞。

3. 1型糖尿病

3.1 臨床表現

ICI誘導的1型糖尿病（ICI-T1DM）患者可出現高血糖（癥狀包括口渴、多飲和多尿）和酮癥酸中毒（或高血糖和酮癥）。如果發(fā)展為酮癥或酮癥酸中毒，可觀察到意識障礙或昏迷；在ICI-T1DM發(fā)病時，69.7%（134/192）的病例觀察到糖尿病酮癥酸中毒。ICI-T1DM是由于內源性胰島素分泌迅速減少所致，這被認為是免疫介導的β細胞破壞引起的。根據幾項薈萃分析，ICI-T1DM的發(fā)生率很低（大多低于1%）。與ICI-T1DM相關的主要藥物是抗PD-1和抗PD-L1療法，盡管也有關于抗CTLA-4抗體單藥治療相關的ICI-T1DM的報道。據報道，ICI-T1DM的中位發(fā)病時間為首次給藥后20周，但發(fā)病時間從給藥后1周到228周不等。

實驗室檢查顯示，ICI-T1DM患者血糖水平高，尿酮和血酮水平升高，并伴有酸中毒。在大多數ICI-T1DM患者中，血清C肽水平很低（發(fā)病時<0.4 nmol/L的比例為91.6%），盡管在某些情況下，其水平僅在ICI-T1DM發(fā)病后才逐漸下降。胰島自身抗體陽性的患病率在不同報告中有所不同。一項來自日本的研究報道，21人中只有1人谷氨酸脫羧酶抗體檢測呈陽性，且在有限的被檢測人數中未檢測到其他胰島自身抗體。相比之下，來自比利時和美國的研究報道，谷氨酸脫羧酶抗體、胰島抗原2抗體、鋅轉運蛋白8抗體和胰島細胞抗體的陽性率分別為56%和36%，20%和21%，17%和10%，以及12.5%和11%。據報道，自身抗體檢測陽性與ICI-T1DM發(fā)病時間更早以及發(fā)病時糖尿病酮癥酸中毒患病率更高有關。

在一項對18名ICI-T1DM患者的研究中，通過CT掃描評估的胰腺大小從基線到ICI-T1DM發(fā)病時顯著減?。ㄒ认袤w積中位數：76.63 cm? vs 63.65 cm?），并在隨訪期間進一步減小。盡管胰腺大小隨時間進行性縮小的潛在機制仍有待闡明，但在與ICI無關的1型糖尿病患者中也報道了診斷后出現類似發(fā)現。

3.2 管理

建議在基線時測量血糖水平，并應在ICI治療的每個周期或每次就診時監(jiān)測血糖水平（Box3）。同樣，SITC和JES指南建議在ICI-T1DM發(fā)作時暫停ICI，而ASCO和ESMO指南則建議根據CTCAE 5.0版的級別選擇管理策略。ICI-T1DM的治療需要長期使用胰島素。鑒于有顯著升高血糖水平的風險，不建議使用藥理劑量的糖皮質激素進行治療。

3.3 總生存期

與觀察到的垂體和甲狀腺irAEs的發(fā)生與接受ICI治療患者總生存期之間的關聯不同，尚無研究探討ICI-T1DM的發(fā)生與總生存期之間的關聯。

3.4 病理學發(fā)現與可能機制

到目前為止，僅在三名發(fā)生ICI-T1DM的患者中報道了病理特征；觀察到β細胞幾乎完全喪失和胰高血糖素陽性的α細胞區(qū)域增加。其中一項研究還分析了來自三名接受ICI治療但未發(fā)生ICI-T1DM的患者（ICI-對照組）和七名未接受ICI治療的非T1DM患者（對照組）的胰腺組織。與對照組個體（血糖耐量正常且未接受ICI的個體）相比，ICI-T1DM患者胰島附近的CD8+和CD4+ T細胞數量增加，這表明存在T細胞介導的細胞毒性作用。有趣的是，與對照組個體相比，ICI-對照組的CD8+和CD4+ T細胞數量也有所增加。免疫組化顯示，與對照組相比，ICI-T1DM和ICI-對照組的胰島中PD-L1表達減少。此外，所有三例ICI-T1DM均具有非ICI-T1DM的易感HLA等位基因。這些發(fā)現表明，在ICI-T1DM的發(fā)生中，HLA易感等位基因和抗PD-1抗體給藥后胰島中PD-L1表達減少可能參與其中。

3.5 生物標志物

包括谷氨酸脫羧酶抗體、胰島抗原2抗體和鋅轉運蛋白8抗體在內的胰島自身抗體在大多數非ICI-T1DM患者中存在，然而，在迄今為止最大的一篇綜述中，這些自身抗體僅在40.4%的ICI-T1DM患者中存在。此外，在日本的ICI-T1DM患者中，胰島自身抗體檢測呈陽性者極為罕見。因此，這些自身抗體作為預測性生物標志物的有效性仍然未知。已知HLA等位基因和單倍型與非ICI-T1DM的風險相關。在非ICI-T1DM患者中報道的易感HLA單倍型，在37.1–76.2%的ICI-T1DM患者中也被檢測到。因此，HLA可能潛在地用于預測ICI-T1DM的風險。然而，不同種族之間與ICI-T1DM相關的HLA等位基因可能存在差異。

4. 原發(fā)性腎上腺功能不全

4.1 臨床表現

ICI誘導的原發(fā)性腎上腺功能不全是一種罕見的不良事件。在大多數薈萃分析中，據報道其發(fā)生率在抗PD-1或抗PD-L1抗體治療中低于1%，而在抗CTLA-4抗體單藥治療或抗CTLA-4聯合抗PD-1或抗PD-L1抗體治療中，發(fā)生率范圍為0.3%至7.6%，這表明在使用抗CTLA-4抗體的治療中發(fā)生率可能更高。然而，臨床試驗中注冊為“腎上腺功能不全”的病例可能包括了因垂體功能障礙而繼發(fā)腎上腺功能不全的病例，因為并未持續(xù)測量ACTH水平。據報道，ICI相關原發(fā)性腎上腺功能不全的中位發(fā)病時間在使用抗PD-1抗體單藥治療或抗PD-1聯合抗CTLA-4抗體治療時為2.5個月，在使用抗PD-1抗體單藥治療時為4.3個月。

原發(fā)性腎上腺功能不全的癥狀包括全身疲勞、體重減輕、厭食、腹瀉、肌力下降、意識障礙和抑郁。實驗室檢查顯示血清皮質醇和醛固酮水平降低，血漿ACTH和腎素活性（或腎素濃度）升高，導致低鈉血癥、高鉀血癥和/或低血糖。在發(fā)病時，分別通過CT和PET報道了短暫的雙側腎上腺腫大和腎上腺中18F-氟代脫氧葡萄糖攝取增加。

4.2 管理

ESMO指南建議在基線測量皮質醇。在ICI誘導的原發(fā)性腎上腺功能不全發(fā)作時，SITC和JES指南建議暫停ICI，并開始使用生理劑量的氫化可的松（每日10-20毫克）進行替代治療，而ASCO和ESMO指南則建議根據CTCAE 5.0版的級別選擇管理策略，增加糖皮質激素的劑量（2級：每日30-50毫克氫化可的松或20毫克潑尼松龍；3-4級：每6-8小時50-100毫克氫化可的松）。出現低鈉血癥、低血壓或鹽耗竭癥狀的患者可用鹽皮質激素治療。

4.3 總生存期

尚無研究探討ICI誘導的原發(fā)性腎上腺功能不全與總生存期之間的關聯。

4.4 病理學發(fā)現與可能機制

尚無針對ICI誘導的原發(fā)性腎上腺功能不全患者的病理學發(fā)現評估研究。

4.5 生物標志物

抗21-羥化酶抗體是皮質醇和醛固酮生產中的關鍵酶，據報道在64–90%的自身免疫性腎上腺炎（也稱阿狄森病，原發(fā)性腎上腺功能不全的常見原因）患者中存在。盡管自身免疫性腎上腺炎與ICI治療無關，但在對應用抗PD-1或抗PD-L1抗體治療后發(fā)生原發(fā)性腎上腺功能不全的少數患者中，在發(fā)病時也顯示出21-羥化酶自身抗體陽性。然而，21-羥化酶自身抗體陽性作為原發(fā)性腎上腺功能不全的預測性生物標志物的有效性有待進一步研究。

5. 甲狀旁腺功能減退癥

5.1 臨床表現

ICI相關的甲狀旁腺功能減退癥是一種極為罕見的irAE，僅有少數病例在抗PD-1抗體單藥治療以及抗PD-1和抗CTLA-4抗體聯合治療后被報道。目前尚不清楚抗CTLA-4或抗PD-1抗體哪種ICI更可能引起這種irAE。癥狀包括因低鈣血癥引起的神經肌肉表現，如四肢麻木和手足抽搐。嚴重病例可出現心動過緩和癲癇發(fā)作。實驗室檢查通常顯示完整甲狀旁腺激素水平低、低鈣血癥和高磷血癥。

5.2 管理

對于有低鈣血癥癥狀或血清鈣濃度低于正常范圍（低于正常值0.5 mg/dl）的患者，應考慮治療ICI相關的甲狀旁腺功能減退癥。治療選擇包括膳食鈣補充、鈣補充劑和1,25-二羥基維生素D（骨化三醇，活性形式vitD）補充劑。對于需要急救的患者，應靜脈注射葡萄糖酸鈣以迅速糾正低鈣血癥。

5.3 總生存期

尚無研究探討ICI誘導的甲狀旁腺功能減退癥與總生存期之間的關聯。

5.4 病理學發(fā)現與可能機制

尚無針對ICI誘導的甲狀旁腺功能減退癥患者的病理學發(fā)現評估研究。自身免疫相關的甲狀旁腺功能減退癥患者存在抗鈣敏感受體（CaSR）抗體和靶向NACHT富含亮氨酸重復蛋白5（NALP5）的抗體。多項研究表明，發(fā)生ICI相關甲狀旁腺功能減退癥的患者抗CaSR抗體檢測呈陽性，并且在體外實驗中，這些抗體對CaSR具有功能性影響，這表明CaSR的激活導致甲狀旁腺激素分泌減少。相比之下，抗NALP5抗體（自身免疫性多腺體綜合征1型中甲狀旁腺功能減退癥的標志物）在1例ICI相關甲狀旁腺功能減退癥病例中，無論在基線還是發(fā)病后均未檢測到。

5.5 生物標志物

尚無針對ICI誘導的甲狀旁腺功能減退癥的生物標志物報道。

結論

內分泌irAEs在ICI治療中頻繁發(fā)生。垂體irAEs和ICI-T1DM可能危及生命，這凸顯了由腫瘤科醫(yī)生、內分泌科醫(yī)生和急診醫(yī)學專家根據指南進行適當管理的重要性。因此，有必要就最佳治療方法達成共識。然而，值得注意的是，當通過激素替代療法進行適當治療時，一些經歷ICI誘導的內分泌irAEs（特別是垂體和甲狀腺irAEs）的患者，其總生存期比未經歷irAEs的患者更長。闡明內分泌irAEs的發(fā)病機制將具有重要價值。此外，除了抗垂體抗體和抗甲狀腺抗體外，我們還應建立潛在的生物標志物，以便在啟動ICI治療前識別出可能發(fā)生內分泌irAEs的患者。建立生物標志物也可能為基于個體irAEs風險和預測治療效果的個性化腫瘤免疫療法鋪平道路。

參考文獻：Iwama S, Kobayashi T, Arima H. Management, biomarkers and prognosis in people developing endocrinopathies associated with immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol. 2025. 21(5):289-300.

譯者介紹

章從恩，博士，副主任藥師，北京友誼醫(yī)院藥劑科臨床藥師。研究方向：感染免疫藥理與合理用藥，消化藥理與合理用藥。以第一或通訊作者發(fā)表SCI論文16篇。

審稿專家

崔向麗，北京友誼醫(yī)院藥劑科副主任，博士，主任藥師（執(zhí)業(yè)醫(yī)師），碩士生導師。

研究方向：肝腎移植藥學、藥物警戒、藥物經濟學。1作或通訊發(fā)表論文180余篇，SCI 32篇。

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