作者 | 論文團(tuán)隊(duì)

編輯 | ScienceAI

想象一下，如果 AI 能擁有一位資深化學(xué)家的「化學(xué)直覺」—— 不僅能預(yù)測(cè)藥物間的相互作用，更能「看見」分子結(jié)構(gòu)中那些決定其相互作用的微妙聯(lián)系，甚至揭示出那些沉睡在未知化學(xué)空間中的潛在互動(dòng)，那將是怎樣一番景象？

然而，理想與現(xiàn)實(shí)之間存在著巨大的鴻溝。一直以來，AI 學(xué)習(xí)藥物相互作用的方式存在一個(gè)根本性的瓶頸：它嚴(yán)重依賴于已知的、有標(biāo)記的藥物對(duì)數(shù)據(jù)。這種學(xué)習(xí)模式導(dǎo)致模型的泛化能力存在先天不足，一旦面對(duì)訓(xùn)練數(shù)據(jù)之外的新藥或新組合，其預(yù)測(cè)精度就會(huì)急劇下降，難以推斷未知的相互作用規(guī)律。

最近，來自于湖南大學(xué)的團(tuán)隊(duì)在 NeurIPS 2025 接收的一項(xiàng)新研究 ——S2VM，正是在這一背景下提出。其創(chuàng)新地提出了一種有效預(yù)測(cè)藥物相互作用的自監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練框架，讓 AI 不再僅限于當(dāng)前有限的藥物相互作用數(shù)據(jù)，而是在廣泛的藥物空間下探索藥物之間潛在關(guān)聯(lián)。

論文標(biāo)題：Self-supervised Blending Structural Context of Visual Molecules for Robust Drug Interaction Prediction

論文鏈接:https://neurips.cc/virtual/2025/poster/119726

代碼鏈接:https://github.com/xiaomingaaa/S2VM

1. 引言

聯(lián)合治療，即同時(shí)使用多種藥物，是一種治療復(fù)雜疾病的有效策略。然而，這種方法也帶來了其他的問題 —— 潛在的藥物 - 藥物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）可能會(huì)改變預(yù)期的治療效果。當(dāng)患者同時(shí)服用多種藥物時(shí)，這些相互作用可能導(dǎo)致意外的副作用或臨床療效下降。

以往的計(jì)算方法 —— 從早期的基于分子結(jié)構(gòu)相似性的模型到后來利用圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）和知識(shí)圖譜（KG）的深度學(xué)習(xí)方法 —— 雖然能夠在在已有的藥物上得到較為理想的預(yù)測(cè)效果，但普遍依賴于有限且有偏的已知 DDI 數(shù)據(jù)。這種監(jiān)督學(xué)習(xí)范式限制了模型的「視野」，導(dǎo)致其在應(yīng)對(duì)新藥或新組合時(shí)泛化能力顯著下降。

為突破這一瓶頸，S2VM 提出以大規(guī)模未標(biāo)記藥物對(duì)為核心的自監(jiān)督學(xué)習(xí)框架。該方法不再依賴少量已知交互，而是從約兩億對(duì)未探索藥物中學(xué)習(xí)，捕捉分子間的結(jié)構(gòu)特征與潛在關(guān)系，從而提升模型對(duì)未知藥物組合的理解與預(yù)測(cè)能力。

圖 1：S2VM 對(duì)現(xiàn)有藥物的配對(duì)空間進(jìn)行了全面探索。

2.S2VM 方法

S2VM 的核心貢獻(xiàn)在于：通過在未標(biāo)記藥物對(duì)上的自監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練，它成功融合了分子的內(nèi)在結(jié)構(gòu)表征與外在交互特征，在多種實(shí)驗(yàn)場(chǎng)景中實(shí)現(xiàn)了 DDI 預(yù)測(cè)的最新性能。S2VM 方法主要分為四個(gè)組件：

• 在視覺層面融合藥物信息：基于局部子結(jié)構(gòu)作為不同分子的共有內(nèi)在屬性這一先驗(yàn)知識(shí)，以局部子結(jié)構(gòu)為錨點(diǎn)，對(duì)藥物對(duì)的二維圖像進(jìn)行細(xì)粒度視覺融合，從而將分子的內(nèi)在結(jié)構(gòu)與藥物間的外在關(guān)系協(xié)同編碼至一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)構(gòu)矩陣中。
• 視覺編解碼器：將分子的結(jié)構(gòu)化標(biāo)記送入一個(gè)視覺編碼器 - 解碼器網(wǎng)絡(luò)，通過執(zhí)行編碼 - 解碼任務(wù)來學(xué)習(xí)并重建其片段間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，從而捕捉它們深層的語義關(guān)系。
• 重建藥物信息：通過解碼融合后的統(tǒng)一表示并最小化像素級(jí)重建誤差，來迫使編碼器深入學(xué)習(xí)藥物對(duì)的聯(lián)合視覺結(jié)構(gòu)，最終鍛造出一個(gè)強(qiáng)大的統(tǒng)一編碼器。
• 下游的 DDI 預(yù)測(cè)：在下游任務(wù)中，預(yù)訓(xùn)練的編碼器作為一個(gè)強(qiáng)大的聯(lián)合特征提取器，它將輸入的藥物對(duì)信息直接編碼為一個(gè)高度凝練的全局特征向量，供后續(xù)的分類頭進(jìn)行端到端的相互作用預(yù)測(cè)。

圖 2：S2VM 框架包含四個(gè)組件：(a) 將藥物對(duì)融合成統(tǒng)一的輸入，對(duì)其進(jìn)行采樣并將其混合成結(jié)構(gòu)標(biāo)記；(b) 將結(jié)構(gòu)標(biāo)記輸入基于視覺的編碼器 - 解碼器，以模擬分子片段的語義關(guān)系；(c) 設(shè)置了一個(gè)重建操作來恢復(fù)輸入的藥物，以促進(jìn)藥物對(duì)的結(jié)構(gòu)融合；(d) 采用預(yù)訓(xùn)練的編碼器來預(yù)測(cè)潛在的藥物相互作用。

3. 結(jié)果

性能評(píng)估

表 1：S2VM 在 Deng 和 Ryu 數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)。

表 2-3：S2VM 在 Deng，Ryu 兩個(gè)數(shù)據(jù)集小樣本場(chǎng)景下的表現(xiàn)。

DDI 預(yù)測(cè)模型的真正價(jià)值，不僅體現(xiàn)在對(duì)大規(guī)模已知數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)擬合上，更體現(xiàn)在其面對(duì)小樣本或新藥等數(shù)據(jù)稀疏場(chǎng)景時(shí)的預(yù)測(cè)能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，S2VM 在各項(xiàng)評(píng)測(cè)中均展現(xiàn)出更強(qiáng)的性能。在 Deng 和 Ryu 兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上，其性能達(dá)到了當(dāng)前最優(yōu)水平（見表 1）。

更突出的是，在更具挑戰(zhàn)性的小樣本（Few-shot）預(yù)測(cè)任務(wù)中，其領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步擴(kuò)大，展現(xiàn)出強(qiáng)大的魯棒性（見表 2-3）。這表明，S2VM 通過將藥物對(duì)視為統(tǒng)一輸入進(jìn)行結(jié)構(gòu)融合，并在海量數(shù)據(jù)上預(yù)先學(xué)習(xí)精細(xì)化的視覺結(jié)構(gòu)表示，不僅提升了常規(guī)預(yù)測(cè)的精度，也顯著增強(qiáng)了模型的泛化能力，使其在監(jiān)督信息極為有限時(shí)依然能做出可靠預(yù)測(cè)。

消融研究

圖 2：S2VM 不同變體的結(jié)果。

為了客觀評(píng)估 S2VM 中各項(xiàng)核心設(shè)計(jì)的貢獻(xiàn)，其進(jìn)行了一系列消融實(shí)驗(yàn)，分別測(cè)試了移除自監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練（w/o pretrain）和替換聯(lián)合編碼為獨(dú)立編碼（w/shared）兩種情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果（見圖 2）清晰地表明，在兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集上，任何核心模塊的缺失都會(huì)導(dǎo)致模型性能出現(xiàn)顯著下降。

這一發(fā)現(xiàn)有力地證實(shí)了兩點(diǎn)：首先，自監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練是模型有效提取藥物間內(nèi)外在結(jié)構(gòu)關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵；其次，聯(lián)合編碼策略是實(shí)現(xiàn)分子視覺信息深度融合的最優(yōu)路徑。因此，S2VM 的卓越性能并非源于單一模塊，而是來自于其自監(jiān)督學(xué)習(xí)與聯(lián)合編碼策略的緊密結(jié)合與協(xié)同作用。

有效性和可解釋性評(píng)估

圖 3：S2VM 在 TWOSIDES 數(shù)據(jù)集上的歸納場(chǎng)景性能。

一個(gè)真正強(qiáng)大的 DDI 預(yù)測(cè)模型，其價(jià)值體現(xiàn)在兩個(gè)層面：一是在新藥等數(shù)據(jù)稀疏場(chǎng)景下的泛化預(yù)測(cè)能力，二是其預(yù)測(cè)背后清晰、可信的結(jié)構(gòu)化解釋。

S2VM 首先在最具挑戰(zhàn)性的新藥預(yù)測(cè)任務(wù)中驗(yàn)證了其泛化能力，實(shí)驗(yàn)結(jié)果（見圖 3）表明，在專為評(píng)估新藥設(shè)計(jì)的歸納場(chǎng)景（Inductive Scenario）下，S2VM 的表現(xiàn)全面超越了現(xiàn)有方法。這得益于其獨(dú)特的自監(jiān)督框架能夠從海量的藥物對(duì)中有效提煉出通用的結(jié)構(gòu)相互作用規(guī)律，從而對(duì)未知藥物做出精準(zhǔn)判斷。

此外，S2VM 的預(yù)測(cè)結(jié)果更具備堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)化可解釋性（見圖 4）。在對(duì) DDI 機(jī)制的探索中，模型不僅能夠精準(zhǔn)定位并高亮出導(dǎo)致藥物相互作用的關(guān)鍵分子亞結(jié)構(gòu) —— 例如，在藥物 Paroxetine 的案例中，模型成功識(shí)別出了文獻(xiàn)報(bào)道的已知酶抑制劑片段（如 1,3-Benzodioxole），而且進(jìn)一步的量化評(píng)估也證實(shí)，模型關(guān)注的重點(diǎn)區(qū)域與生物學(xué)先驗(yàn)知識(shí)高度吻合。

卓越泛化能力與深度可解釋性的協(xié)同作用，使得 S2VM 不僅能進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，更能提供可靠的機(jī)制洞察，使其成為一個(gè)穩(wěn)健可靠的計(jì)算工具，能夠支持并深化對(duì)藥物相互作用機(jī)制的研究。

圖 4：S2VM 的結(jié)構(gòu)化可解釋性。

結(jié)語

當(dāng)前藥物研發(fā)領(lǐng)域坐擁海量分子數(shù)據(jù)，但如何將其轉(zhuǎn)化為有效的生物學(xué)洞察仍是巨大挑戰(zhàn)。S2VM 開辟了一條將數(shù)億級(jí)未標(biāo)記藥物對(duì)直接轉(zhuǎn)化為強(qiáng)大預(yù)測(cè)能力的有效路徑，成功彌合了原始數(shù)據(jù)與高層知識(shí)之間的鴻溝。它使得研究范式從被動(dòng)等待實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累，向主動(dòng)、大規(guī)模地從數(shù)據(jù)中直接發(fā)現(xiàn)知識(shí)的轉(zhuǎn)變成為可能，從而為根本性加速新藥的發(fā)現(xiàn)進(jìn)程鋪平了道路。

參考資料：

[1] Ma, Tengfei, et al. "Self-supervised Blending Structural Context of Visual Molecules for Robust Drug Interaction Prediction." The Thirty-Ninth Annual Conference on Neural Information Processing Systems. 2025.

[2] https://github.com/xiaomingaaa/S2VM