結(jié)直腸癌（CRC）是全球高發(fā)且致死率第二的惡性腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)微生物群（包括細(xì)菌、真菌和病毒）與腫瘤微環(huán)境（TME）形成復(fù)雜互動，影響癌癥的發(fā)生、進(jìn)展及治療反應(yīng)。Fusobacterium nucleatum 和產(chǎn)毒素的 E. coli 可通過DNA損傷和免疫抑制促進(jìn)癌變，而Akkermansia muciniphila可增強(qiáng)抗腫瘤免疫。腫瘤不再被視為無菌環(huán)境，而是宿主與微生物共演化的生態(tài)系統(tǒng)。

2025年6月，Ageing Research Reviews雜志發(fā)表綜述系統(tǒng)地揭示了瘤內(nèi)微生物群的復(fù)雜性。從瘤內(nèi)菌起源的證據(jù)，從粘膜易位到共同轉(zhuǎn)移以及它們在腫瘤內(nèi)的空間分布，與免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，最后探索治療創(chuàng)新，包括針對微生物群的納米療法和旨在增強(qiáng)免疫療法的微生物群落。這些見解強(qiáng)調(diào)了將微生物組科學(xué)融入腫瘤學(xué)的緊迫性，為利用微生物依賴性進(jìn)行癌癥診斷、治療和預(yù)防提供了路線圖。

一．瘤內(nèi)微生物群的起源和多樣性

腫瘤內(nèi)微生物的來源尚未完全明確，主要有四種假說。① 黏膜屏障穿透：腸道通透性增加（如短鏈脂肪酸減少）可導(dǎo)致微生物跨越屏障進(jìn)入循環(huán)，并在富營養(yǎng)、低氧的腫瘤微環(huán)境中定植。② 鄰近組織遷移： CRC及其他腫瘤中，腫瘤與鄰近組織（NAT）微生物組成相似，提示NAT可能作為微生物儲庫。③ 血源性傳播：血液中的微量細(xì)菌可在免疫逃逸的腫瘤區(qū)被捕獲并繁殖，尤其在壞死、缺氧區(qū)域。④ 與腫瘤共轉(zhuǎn)移：部分細(xì)菌可隨腫瘤細(xì)胞遷移至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，并保持與原發(fā)灶相似的群落結(jié)構(gòu)?？傮w來看，這些機(jī)制揭示了腫瘤微生物的多重來源，但其免疫逃逸與定植穩(wěn)定性仍需深入研究。

CRC瘤內(nèi)微生物具有顯著多樣性與功能異質(zhì)性。Fusobacterium nucleatum與Bacteroides fragilis是其核心菌群，前者通過黏附蛋白激活炎癥與免疫抑制通路，后者分泌毒素誘導(dǎo)DNA損傷和癌基因表達(dá)。微生物在腫瘤中的分布具有空間特異性，常聚集于侵襲邊緣或免疫抑制區(qū)，并隨腫瘤分期而演化：早期以致炎和致突變菌為主，晚期富含促轉(zhuǎn)移菌。不同發(fā)病年齡的CRC亦呈特征性菌群差異。這些微生物通過代謝物調(diào)控信號通路（如Wnt/β-catenin、NF-κB）及免疫反應(yīng)，影響腫瘤進(jìn)展與免疫治療反應(yīng)，具有重要生物標(biāo)志與治療潛力。

二． 瘤內(nèi)微生物群與免疫細(xì)胞之間的對話

調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝：腫瘤內(nèi)微生物通過調(diào)控代謝途徑深刻影響腫瘤進(jìn)程。Akkermansia muciniphila 可降低乳酸水平、重塑糖酵解與谷氨酰胺代謝，從而改善抗腫瘤微環(huán)境；相反，F(xiàn)usobacterium nucleatum 通過激活自噬-GLUT1通路促進(jìn)乳酸積累與腫瘤生長。微生物代謝產(chǎn)物如丁酸可調(diào)控組蛋白乙?；⒄T導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化，促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

影響T細(xì)胞功能：Fusobacterium nucleatum 通過其Fap2蛋白結(jié)合TIGIT抑制CD4?、CD8? T 細(xì)胞活性；Bacteroides fragilis 分泌BFT破壞上皮屏障并誘導(dǎo)IL-6、IL-1β、TGF-β等促炎因子，促進(jìn)Th17和Treg分化；短鏈脂肪酸（SCFAs）則增強(qiáng)CD8?T細(xì)胞活化并提高免疫檢查點(diǎn)治療效應(yīng)。此外，Parvimonas micra 可促進(jìn)Th17浸潤并引發(fā)局部炎癥反應(yīng)。

調(diào)控NK細(xì)胞活性：Fusobacterium nucleatum 通過Fap2與TIGIT結(jié)合抑制NK細(xì)胞殺傷，通過FadA激活NF-κB與IL-6加劇炎癥。相反，益生菌Lacticaseibacillus rhamnosus 可通過TLR–MAPK–NF-κB通路增強(qiáng)NK細(xì)胞活化與細(xì)胞毒性，并促進(jìn)樹突狀細(xì)胞和CD8?T細(xì)胞反應(yīng)，整體上提升抗腫瘤免疫效應(yīng)。

調(diào)控腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）促或抑瘤的雙重作用：Helicobacter hepaticus 促進(jìn)中性粒細(xì)胞分泌NO和TNF-α以加速腫瘤進(jìn)展，而Fusobacterium nucleatum 可激活TLR4–ROS與NOD1/2通路誘導(dǎo)NET形成，促進(jìn)上皮–間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移。相反，C5a、LTB4及ROS等介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化可增強(qiáng)抗腫瘤清除效應(yīng)。

調(diào)控腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）M1或M2極化：Fusobacterium 菌群可通過激活TLR4–IL6/pSTAT3/c-MYC通路誘導(dǎo)M2型極化，促進(jìn)CRC進(jìn)展。相反，清除瘤內(nèi)微生物可增強(qiáng) T 細(xì)胞活性、促進(jìn)M1型分化并減弱免疫抑制，顯示微生物在重塑TME中的關(guān)鍵作用。

三． 瘤內(nèi)微生物群與非免疫細(xì)胞之間的對話

上皮細(xì)胞：在生理?xiàng)l件下，上皮細(xì)胞具有抗腫瘤活性，能夠通過調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白消除致癌轉(zhuǎn)化細(xì)胞，結(jié)直腸癌上皮細(xì)胞在微生物作用下失去抑瘤能力。攜帶 pks 基因的 E. coli 產(chǎn)生毒素 colibactin，誘導(dǎo)DNA雙鏈斷裂；Bacteroides fragilis 毒素和 Peptostreptococcus anaerobius 通過TLR2/4通路增加ROS生成并促代謝重編程；此外，微生物還能激活Wnt/β-catenin通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖與腫瘤進(jìn)展。

癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）：CAFs可通過分泌生長因子、ECM成分及蛋白酶促進(jìn)CRC增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，且可通過IL-1/STAT6、ITGBL1-TNFAIP3-NF-κB及STAT3信號通路被激活。腫瘤內(nèi)微生物，如F. nucleatum和E. coli，通過代謝重編程、產(chǎn)生毒素或ROS，調(diào)控CAF及上皮細(xì)胞信號通路（如STAT3、Wnt/β-catenin），增強(qiáng)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。細(xì)菌生物膜及群體感應(yīng)分子可協(xié)調(diào)TME內(nèi)代謝與免疫環(huán)境，加速惡性轉(zhuǎn)化。

四．瘤內(nèi)微生物群對癌癥治療的影響

改變化療的療效和抗腫瘤藥物的耐藥性：部分微生物通過代謝藥物或激活腫瘤細(xì)胞自噬（如F. nucleatum對5-FU和奧沙利鉑）增強(qiáng)耐藥性；而有些微生物（如改造的沙門氏菌）可將前體藥物轉(zhuǎn)化為有效化療藥物，提高療效，表明微生物組成變化對化療反應(yīng)具有雙向調(diào)控作用。

增強(qiáng)抗腫瘤免疫：通過激活STING通路、調(diào)控代謝物（如丁酸鹽可抑制HDAC，提升CD8? T 細(xì)胞活性）以及提供免疫原性肽段，激發(fā)腫瘤特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)，這些機(jī)制可改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效。

抑制抗腫瘤免疫：某些腫瘤內(nèi)微生物通過促炎因子激活NF-κB/STAT3通路、抑制T細(xì)胞浸潤及功能，或通過Fap2-TIGIT相互作用和Tregs活化，構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境，削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)，影響免疫檢查點(diǎn)抑制療效，并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

減輕免疫治療耐藥性：瘤內(nèi)微生物產(chǎn)生細(xì)菌肽，被腫瘤細(xì)胞通過HLA-I/II呈遞，作為新抗原激活免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫并減輕免疫治療耐藥性。這一機(jī)制為篩選合適的微生物靶點(diǎn)、優(yōu)化癌癥免疫治療策略。

瘤內(nèi)微生物群在癌癥治療中的應(yīng)用：瘤內(nèi)微生物可用于癌癥治療，包括直接激活免疫反應(yīng)的疫苗策略（如BCG或減毒李斯特菌疫苗）以及作為載體遞送藥物或免疫刺激物。通過靶向腫瘤微環(huán)境，這些方法增強(qiáng)藥物精準(zhǔn)性和抗腫瘤效果，為癌癥治療提供新策略，并促進(jìn)對腫瘤與微生物共生機(jī)制的理解。

微生物組研究與納米技術(shù)結(jié)合：功能化納米顆粒和生物材料可靶向輸送藥物或調(diào)控腫瘤相關(guān)微生物，同時增強(qiáng)免疫反應(yīng)。工程化益生菌與納米材料結(jié)合，可實(shí)現(xiàn)可控治療和實(shí)時追蹤，為個性化、低毒性癌癥療法提供創(chuàng)新策略。

未來挑戰(zhàn)：目前主要挑戰(zhàn)包括微生物來源未明、真菌與病毒研究不足及檢測技術(shù)受限。未來應(yīng)通過空間組學(xué)、多組學(xué)整合及AI分析揭示微生物與免疫細(xì)胞的互作機(jī)制，并探索以微生物為靶點(diǎn)的精準(zhǔn)診療策略，為腫瘤治療開辟新方向。