北京時(shí)間10月28日，國際權(quán)威期刊Nature發(fā)表了國科大杭州高等研究院（以下簡稱“杭高院”）化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院（以下簡稱“化材學(xué)院”）研究員張夏衡團(tuán)隊(duì)最新成果——“Direct deaminative functionalization withN-nitroamines”。該成果受到Nature四位主審稿人的高度評(píng)價(jià)，作為審稿人之一的國際制藥巨頭輝瑞公司高級(jí)研發(fā)總監(jiān)Scott Bagley給予評(píng)價(jià)：“true tour de force”（法語：真正的杰作）。

創(chuàng)新策略解決百年難題

為什么一項(xiàng)“有機(jī)化學(xué)反應(yīng)”能贏得“諾獎(jiǎng)級(jí)”的呼聲？故事要從一個(gè)140年難題說起。

在過去一個(gè)多世紀(jì)里，化學(xué)家們想要讓芳香胺“變身”成其他有用的物質(zhì)，大多先將芳香胺轉(zhuǎn)化為名為“重氮鹽”的中間體，進(jìn)而利用重氮化合物的高反應(yīng)活性開展后續(xù)轉(zhuǎn)化。

例如，抗癌藥高昂價(jià)格的根源，往往不在原料本身，而在“如何把原料變成藥”的合成路線。傳統(tǒng)路線一旦涉及芳香胺結(jié)構(gòu)，就繞不開重氮鹽——這條“百年老路”不僅危險(xiǎn)，而且步驟多、產(chǎn)率低、純化昂貴，最終成本都會(huì)轉(zhuǎn)嫁給患者。

此外，“重氮鹽”這種物質(zhì)極不穩(wěn)定，非常容易爆炸。這就像在化學(xué)工廠里埋下了一顆“定時(shí)炸彈”，不僅危險(xiǎn)，而且極大地限制了工業(yè)化生產(chǎn)。

芳香胺的直接脫氨官能團(tuán)化反應(yīng)

為此，張夏衡團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地提出了一種以 N-硝胺為媒介的直接脫氨官能團(tuán)化策略。該方法可在溫和條件下，將惰性的芳香 C–N 鍵一步轉(zhuǎn)化為 C–X、C–O、C–N、C–C 等多種化學(xué)鍵，反應(yīng)僅需常規(guī)試劑即可實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)放大，收率優(yōu)異、操作安全。

相比140年來依賴高危險(xiǎn)芳基重氮鹽的工業(yè)流程，新方案徹底摒棄易爆中間體，為制藥、先進(jìn)材料等領(lǐng)域提供了綠色、經(jīng)濟(jì)、可規(guī)?；耐ㄓ眉夹g(shù)平臺(tái)。

反應(yīng)的發(fā)展與機(jī)理推測(cè)

研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了超過170種不同的化學(xué)原料，都取得了極好的效果。無論是以前很難處理的間位氨基吡啶、多氮雜環(huán)等，還是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物分子（如抗炎藥、抗病毒藥等），新方法都能高效地將它們轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧漠a(chǎn)物，成功率高達(dá)46%至83%不等，而傳統(tǒng)方法在這些情況下幾乎束手無策。

減輕抗癌藥費(fèi)用負(fù)擔(dān)

研究團(tuán)隊(duì)展示了如何用“一鍋煮”的方式，高效便捷地合成出抗炎藥“依托考昔”，將原本復(fù)雜的多步合成路線大大縮短。更重要的是，這個(gè)方法已經(jīng)通過了千克級(jí)（1000g）的放大實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，轉(zhuǎn)化成功率高達(dá)90%，證明它完全具備從實(shí)驗(yàn)室走向工廠的潛力。

該方法讓制藥企業(yè)在臨床后期仍能快速合成系列類似物，挑選出活性最高、副作用最小的候選藥物，減少因合成困難而被迫放棄的“潛在好藥”。

可以預(yù)見，一旦該技術(shù)被納入重磅抗癌藥（如PARP抑制劑、BTK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑）的第二代、第三代仿制藥工藝，單藥全周期成本有望大幅下降，真正讓“高科技抗癌藥”走向“平民價(jià)”。

諾貝爾獎(jiǎng)級(jí)別的研究?

回顧諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)歷史，有機(jī)合成方法學(xué)領(lǐng)域確實(shí)產(chǎn)生過多位獲獎(jiǎng)?wù)摺?010年化學(xué)獎(jiǎng)授予Heck、Negishi和Suzuki的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，從發(fā)明到獲獎(jiǎng)經(jīng)歷了30-40年。2021年化學(xué)獎(jiǎng)授予List和MacMillan的不對(duì)稱有機(jī)催化，經(jīng)歷了約21年。這些案例表明，方法學(xué)研究獲獎(jiǎng)通常需要滿足：原創(chuàng)性強(qiáng)、應(yīng)用廣泛、影響深遠(yuǎn)、經(jīng)過時(shí)間驗(yàn)證（通常15-40年）。

• 顛覆性與原創(chuàng)性：諾貝爾獎(jiǎng)尤其青睞那些能夠開創(chuàng)全新研究領(lǐng)域徹底解決某個(gè)長期難題的工作。這項(xiàng)研究用一條全新的、安全的路徑，替代了困擾行業(yè)140年的危險(xiǎn)工藝，這種范式級(jí)別的轉(zhuǎn)變是其最大的亮點(diǎn)。
• 理論與機(jī)制深度：研究不僅提供了新的方法，還通過實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算，揭示了N-硝胺中間體的反應(yīng)機(jī)理。這種對(duì)深層機(jī)理的探索，增加了成果的理論價(jià)值，而不僅僅是技術(shù)上的改進(jìn)。
• 實(shí)際應(yīng)用與影響力：成果能顯著推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。這項(xiàng)技術(shù)因其安全、經(jīng)濟(jì)和通用的特性，在制藥、農(nóng)藥、材料等領(lǐng)域擁有巨大的應(yīng)用前景，并且已經(jīng)與藥企對(duì)接。它對(duì)全球化學(xué)工業(yè)的潛在正面影響，是其價(jià)值的重要體現(xiàn)。
• 科學(xué)界的認(rèn)可：除了快速在頂刊《Nature》發(fā)表和審稿人的高度評(píng)價(jià)外，成果還需要經(jīng)受時(shí)間的考驗(yàn)，即未來幾年內(nèi)全球科學(xué)家的廣泛引用、驗(yàn)證和應(yīng)用。這是它邁向更高榮譽(yù)的必經(jīng)之路

張夏衡團(tuán)隊(duì)的研究具備多項(xiàng)獲獎(jiǎng)優(yōu)勢(shì)。原創(chuàng)性方面，開創(chuàng)了基于N-硝胺的脫氨反應(yīng)新范式，這是自1884年以來該領(lǐng)域的重大突破。安全性革命方面，徹底解決了重氮鹽的爆炸性問題，這不僅是技術(shù)進(jìn)步，更是對(duì)化學(xué)家生命安全的保障。普適性和實(shí)用性方面，超過150個(gè)底物的系統(tǒng)研究和千克級(jí)放大驗(yàn)證展示了廣泛的應(yīng)用潛力。對(duì)制藥工業(yè)的潛在影響方面，如果該方法被廣泛采用并在重磅藥物合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，影響力將大大提升。

張夏衡團(tuán)隊(duì)的研究無疑是一項(xiàng)重量級(jí)的、具備沖擊諾貝爾獎(jiǎng)多項(xiàng)硬指標(biāo)的突破性工作。它完美地契合了諾貝爾獎(jiǎng)所追求的“創(chuàng)造新方法、解決老問題、產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響”的標(biāo)準(zhǔn)。

然而，最終能否獲獎(jiǎng)，還取決于許多其他因素，包括未來在工業(yè)界的實(shí)際應(yīng)用規(guī)模、對(duì)相關(guān)科學(xué)領(lǐng)域的持續(xù)推動(dòng)，以及時(shí)間的沉淀。我們不妨保持關(guān)注，期待這項(xiàng)源于中國科學(xué)家智慧的“分子編輯術(shù)”，能在世界舞臺(tái)上創(chuàng)造更大的價(jià)值