環(huán)鳥苷酸(GMP)-AMP合成酶(cGAS)-環(huán)GMP-AMP(cGAMP)-干擾素基因刺激劑(STING)途徑在感知胞質DNA后介導抗病毒先天免疫。

2025年10月31日，清華大學張從剛團隊在Immunity（IF=26.3）在線發(fā)表題為“Membrane integrity changes upon viral infection activate sphingomyelinase SMPDL3B to restrict cGAS-STING signaling via cGAMP degradation”的研究論文，該研究表明病毒感染后膜完整性的變化激活鞘磷脂酶SMPDL3B，通過cGAMP降解來限制cGAS-STING信號，該發(fā)現(xiàn)表明膜完整性的破壞與cGAS-STNG途徑的調節(jié)之間存在聯(lián)系。

先天免疫形成了抵抗病原體入侵的第一道防線，分子檢測由種系編碼的模式識別受體（PRR）驅動，該受體識別保守的病原體相關分子模式（PAMP）。為了建立感染，病原體采用不同的策略來逃避這種先天免疫系統(tǒng)。免疫途徑的激活不僅會引發(fā)抗病毒和炎癥反應，還會引發(fā)宿主-避免過度或延長免疫激活的內在調節(jié)機制。值得注意的是，許多病毒受益于這些自限性宿主反應，這可以降低免疫壓力并促進感染。因此，了解宿主如何平衡免疫激活和解決是破譯宿主病原體相互作用的關鍵。

在哺乳動物中，cGAS-STING途徑是先天免疫系統(tǒng)的核心組成部分，負責檢測細胞內雙鏈DNA（dsDNA）。在檢測細胞質中的病原性dsDNA后，cGAS結合DNA并發(fā)生形態(tài)變化，催化2'3'-環(huán)GMP-MP的合成（2'3'-cGAMP）來自ATP和三磷酸鳥苷（GPT）。然后，第二個信使與下游受體STING結合，STING是一種位于內質網(wǎng)（ER）的二聚體膜蛋白，觸發(fā)其轉運至高爾基體并啟動下游信號傳遞過程。STING激活通過干擾素調節(jié)因子3（IRF 3）和核因子kB（NF-kB）途徑誘導抗病毒基因的轉錄。此外，cGAS-STING信號傳遞促進自噬，有助于細胞質DNA和病毒清除。

機理模式圖（圖源自Immunity）

病毒，尤其是DNA病毒，已經(jīng)進化出多種策略來抵消cGAS-cGAMP-STING先天免疫途徑并促進感染。該信號軸的關鍵成分，包括cGAS、cGAMP、STING、Tank結合蛋白（TBK 1）和IRF3，均已被報道為病毒靶點。值得注意的是，幾種病毒酶，例如來自痘病毒的痘素，可以選擇性地降解2 ' 3 '-cGAMP以抑制DNA感應和免疫激活。同時，宿主來源的解酶，例如外核苷焦磷酸酶磷酸二酯酶I（ENPP 1）和ENPP 3也已被確定為2 ' 3 '-cGAMP水平的調節(jié)劑，可能有助于限制過度或延長的免疫信號。最近表明，SMPDL3A（一種宿主酶）可以被肝臟X受體（LXR）介導的脂質代謝誘導以降解cGAMP。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎上，其他人提出某些cGAMP酶可能會在病毒入侵時被誘導或激活，表明免疫調節(jié)的潛在機制。然而，迄今為止，還沒有證明病毒感染直接誘導宿主酶降解cGAMP。

在這里，研究人員檢測了鞘磷脂磷酸二酯酶樣3B (SMPDL3B)，一種LXR脂質代謝誘導的cGAMP降解酶SMPDL3A的模擬物，對病毒感染的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)SMPDL3B被病毒感染和膜干擾因子誘導和穩(wěn)定，這表明它在感知膜應激作為細胞危險的早期信號中起作用。SMPDL3B的缺失損害了DNA病毒感染。誘導后，SMPDL3B抑制cGAS-STING信號和下游轉錄途徑，包括干擾素反應。從機理上講，SMPDL3B起著cGAMP水解酶的作用；cGAMP誘導的SMPDL3B二聚化使其水解酶活性和抑制STING信號的負反饋環(huán)成為可能。SMPDL3B缺陷細胞的cGAMP濃度升高，SMPDL3B/小鼠在感染1型單純皰疹病毒(HSV-1)后表現(xiàn)出cGAMP積累增加、免疫激活增強和病毒載量降低。因此，SMPDL3B通過cGAMP降解將膜應激與cGAS-STING信號的調節(jié)聯(lián)系起來，在炎癥或自身免疫的背景下具有潛在的意義。

參考信息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00461-3