康樂(lè)衛(wèi)士可能是唯一一家沒(méi)有跟風(fēng)新冠大流行催生的疫苗研發(fā)熱，但卻被拖垮的疫苗研發(fā)企業(yè)。隔著報(bào)道都能夠感受到康樂(lè)衛(wèi)士的“悲屈”，畢竟拖垮康樂(lè)衛(wèi)士的并非產(chǎn)品研發(fā)失敗，而是復(fù)雜變幻的批準(zhǔn)政策，以及最終已無(wú)預(yù)期的HPV疫苗市場(chǎng)需求。

被虛假需求沖昏頭腦的研發(fā)布局

2021年的康樂(lè)衛(wèi)士輕松拿下超10億融資，云鋒、建銀國(guó)際等大佬爭(zhēng)相入場(chǎng)——彼時(shí)正是九價(jià)HPV疫苗被全民追逐的時(shí)代，一支支進(jìn)口九價(jià)疫苗的接種，如今看來(lái)不過(guò)是一塊塊將康樂(lè)衛(wèi)士送上高樓天臺(tái)的磚塊。

生物醫(yī)藥的研發(fā)，是個(gè)吞噬現(xiàn)金的無(wú)底洞，尤其是HPV疫苗的研發(fā)。相比其他疫苗，HPV疫苗的研發(fā)周期顯得更長(zhǎng)，所需經(jīng)費(fèi)更多——HPV疫苗的3期臨床試驗(yàn)需要至少4年以上、進(jìn)行至少約8-10次的隨訪(fǎng)觀察，九價(jià)HPV疫苗需要的時(shí)間和隨訪(fǎng)觀察時(shí)間更久。

并不是說(shuō)從感染到病變需要4年以上的時(shí)間，研究發(fā)現(xiàn)約50%的病變會(huì)在持續(xù)感染1-2年內(nèi)出現(xiàn)。但由于我們無(wú)法事先知道誰(shuí)會(huì)感染，因此要將訪(fǎng)視時(shí)間拉長(zhǎng)以沖抵感染密度和發(fā)病密度的不確定性，如此才能觀察到足夠用于效力分析的病例數(shù)。

此外，HPV所致病變（CIN2）并沒(méi)有任何癥狀，無(wú)法像流感、RSV、帶狀皰疹等依靠癥狀出現(xiàn)、疾病就診來(lái)觸發(fā)臨床終點(diǎn)。如果對(duì)HPV感染所致病變未進(jìn)行及時(shí)隨訪(fǎng)診斷，病變又有70%左右會(huì)逆轉(zhuǎn)為正常，到頭來(lái)一場(chǎng)空。因此，只能通過(guò)6個(gè)月或12個(gè)月1次的臨床訪(fǎng)視和主動(dòng)檢查診斷來(lái)追蹤臨床終點(diǎn)。

每一次上萬(wàn)人的召回隨訪(fǎng)，都是數(shù)千萬(wàn)經(jīng)費(fèi)的燃燒。如果催進(jìn)度去增加訪(fǎng)視密度，那么燃燒的經(jīng)費(fèi)還要再上一層樓。

查閱康樂(lè)衛(wèi)士進(jìn)入臨床試驗(yàn)的研發(fā)管線(xiàn)，竟全部為HPV疫苗！從3價(jià)（女）、9價(jià)（女）到9價(jià)（男）、15價(jià)，若每一款HPV疫苗都需要入組10000人來(lái)完成3期保護(hù)效力臨床試驗(yàn)，每款HPV疫苗平均完成8次才能夠達(dá)到保護(hù)效力所需臨床終點(diǎn)病例數(shù)，那么這些疫苗研發(fā)所需經(jīng)費(fèi)將達(dá)到一個(gè)駭人聽(tīng)聞的地步，遠(yuǎn)非康樂(lè)衛(wèi)士的融資額度能夠支撐。

三價(jià)HPV疫苗：被批準(zhǔn)政策攪亂的產(chǎn)品

康樂(lè)衛(wèi)士最接近上市的為三價(jià)HPV疫苗，覆蓋HPV16/18/58型，宣傳賣(mài)點(diǎn)是包含了中國(guó)人多發(fā)的HPV58型。這款疫苗如今看有些莫名其妙，但它當(dāng)初研發(fā)的初衷卻是與二價(jià)、四價(jià)競(jìng)爭(zhēng)，而非九價(jià)。與二價(jià)和四價(jià)競(jìng)爭(zhēng)，它優(yōu)勢(shì)明顯——多了一個(gè)中國(guó)流行率和致癌歸因率更高的HPV58型。

2015年時(shí)，這款三價(jià)HPV疫苗獲得藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。彼時(shí)美國(guó)剛上市九價(jià)HPV疫苗，國(guó)內(nèi)沒(méi)有任何一款HPV疫苗上市——進(jìn)口二價(jià)、進(jìn)口四價(jià)在國(guó)內(nèi)均處于3期臨床試驗(yàn)階段。按照正常上市進(jìn)度，它實(shí)際上有2-3年的市場(chǎng)紅利期，但卻被2018年進(jìn)口九價(jià)的一次意外獲批上市打了措手不及。

按照此前進(jìn)口生物制品境內(nèi)注冊(cè)上市政策，進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗需要做了3期臨床試驗(yàn)后才能在國(guó)內(nèi)上市——進(jìn)口二價(jià)和進(jìn)口四價(jià)入華用時(shí)近10年，它僅用時(shí)8天。 這就像一場(chǎng)跑步比賽，其他選手都要從起點(diǎn)開(kāi)始算成績(jī)，只有1個(gè)選手可以用此前的最佳成績(jī)提前鎖定名次，不需要重新跑步。 實(shí)際上進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗直到上市1年后的2019年才在境內(nèi)注冊(cè)3期臨床試驗(yàn)（V503-023，NCT03998254），根據(jù)臨床試驗(yàn)注冊(cè)進(jìn)度推測(cè)，這款疫苗應(yīng)當(dāng)在2028年完成3期臨床試驗(yàn)，2029年正式上市。

信息截圖自www.clinicaltrials.gov 而隨著九價(jià)過(guò)去7年對(duì)中國(guó)消費(fèi)者的教育，普通消費(fèi)者或許已經(jīng)形成簡(jiǎn)單以“價(jià)數(shù)”論效果的思維，這款“三價(jià)”的處境相當(dāng)微妙——你甚至?xí)岩伤蛧?guó)產(chǎn)四價(jià)HPV疫苗哪個(gè)更具吸引力，康樂(lè)衛(wèi)士甚至沒(méi)有教育消費(fèi)者市場(chǎng)的經(jīng)費(fèi)。

如果當(dāng)時(shí)壯士斷腕選擇將三價(jià)項(xiàng)目停掉，同時(shí)將九價(jià)男性、十五價(jià)項(xiàng)目砍掉，節(jié)約經(jīng)費(fèi)全力用于助推九價(jià)HPV疫苗女性呢？事后看，這或許是延緩康樂(lè)衛(wèi)士財(cái)務(wù)危機(jī)的重要手段，但它耐不住CDE拋出的政策利好——迭代疫苗可以使用12個(gè)月持續(xù)感染提報(bào)上市申請(qǐng)。

所謂迭代，就需要有成熟工藝和確切效果的上一代作鋪墊，三價(jià)HPV疫苗很明顯是所謂的“上一代”，九價(jià)HPV疫苗則是“迭代疫苗”，而十五價(jià)則是九價(jià)的迭代疫苗——HPV疫苗的研發(fā)布局形如“通天塔”游戲。

如果將三價(jià)HPV疫苗砍掉，那九價(jià)上市進(jìn)度預(yù)期將拖到至少2028年才能夠上市——康樂(lè)衛(wèi)士同樣等不起。這也是時(shí)也命也，萬(wàn)泰生物的九價(jià)HPV疫苗趕上了這波仍然不確定的行情。

再次被搶籌的27-45歲市場(chǎng)

考慮到中國(guó)HPV感染的雙峰分布特點(diǎn)，康樂(lè)衛(wèi)士、萬(wàn)泰生物等國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)均將3期保護(hù)效力試驗(yàn)的年齡上限放到了45歲，這相比國(guó)內(nèi)當(dāng)時(shí)僅16-26歲女性接種的進(jìn)口九價(jià)仍有一定市場(chǎng)空間預(yù)期：

一來(lái)進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗在全球也沒(méi)有針對(duì)27-45歲女性的保護(hù)率證據(jù)；二來(lái)16-26歲女性是網(wǎng)絡(luò)最活躍的用戶(hù)，饑餓營(yíng)銷(xiāo)能激起她們的討論熱度從而持續(xù)推高這款疫苗的市場(chǎng)預(yù)期。

可能康樂(lè)衛(wèi)士也沒(méi)有料到當(dāng)局會(huì)接受進(jìn)口九價(jià)在沒(méi)有保護(hù)效力試驗(yàn)結(jié)果的情況下擴(kuò)齡允許27-45歲女性使用。畢竟從技術(shù)角度，這沒(méi)有先例。根據(jù)2022年批準(zhǔn)擴(kuò)齡、2024年才公開(kāi)的技術(shù)審評(píng)報(bào)告溝通內(nèi)容我們可以看到當(dāng)局當(dāng)時(shí)批準(zhǔn)擴(kuò)齡的過(guò)程：

截圖自 https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=f1635a636dc30360c06a781645a052a7

總結(jié)起來(lái)：盡管進(jìn)口九價(jià)連續(xù)兩次申請(qǐng)擴(kuò)齡，但鑒于它在全球都沒(méi)有27-45歲女性保護(hù)效力數(shù)據(jù)，當(dāng)局不認(rèn)可再使用境外免疫原性數(shù)據(jù)進(jìn)行擴(kuò)齡申請(qǐng)，并指出可使用12個(gè)月持續(xù)感染（PI）的保護(hù)效力申請(qǐng)擴(kuò)大至45歲女性接種。但如果有境內(nèi)免疫原性數(shù)據(jù)，可以考慮擴(kuò)齡。

按照臨床試驗(yàn)方案，這款疫苗的12個(gè)月持續(xù)感染數(shù)據(jù)預(yù)期在2022-2023年獲得，按審批時(shí)間來(lái)算，預(yù)計(jì)2023年底或2024年初能夠使用12個(gè)月持續(xù)感染保護(hù)效力數(shù)據(jù)擴(kuò)齡至45歲女性接種。

然而，面對(duì)廣闊的市場(chǎng)缺口，進(jìn)口九價(jià)第3次提出使用境內(nèi)免疫原性數(shù)據(jù)擴(kuò)齡至45歲。最終，當(dāng)局考慮接受了進(jìn)口九價(jià)的申請(qǐng)，并進(jìn)行了資料審核。但期間當(dāng)局從技術(shù)評(píng)價(jià)層面考慮，再次重申了自己的立場(chǎng)——仍然認(rèn)為進(jìn)口九價(jià)應(yīng)盡可能獲得27-45歲女性的保護(hù)效力證據(jù)：

截圖自https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=f1635a636dc30360c06a781645a052a7

最終，當(dāng)局以4點(diǎn)理由批準(zhǔn)了9-45歲女性使用：中國(guó)27-45歲女性有接種HPV疫苗的必要性；新冠疫情讓保護(hù)效力證據(jù)的獲得存在不確定性；國(guó)外有使用免疫原性獲批27-45歲女性接種的先例；九價(jià)HPV疫苗屬于市場(chǎng)短缺品種。

但在審評(píng)數(shù)據(jù)的時(shí)候還是存在了“小插曲”，使用當(dāng)局推薦的金標(biāo)準(zhǔn)方法PBNA法進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，27-45歲女性與20-26歲女性免疫原性相比未達(dá)到非劣效要求，使用企業(yè)自建的抗體檢測(cè)方法（cLIA）則可以。由于未確定最低需求的抗體水平，因此當(dāng)局仍然給這款產(chǎn)品舉了綠牌。說(shuō)明書(shū)中僅標(biāo)注了cLIA檢測(cè)結(jié)果的GMT比值，而為標(biāo)注PBNA法的GMT比值結(jié)果。

2022年，當(dāng)局批準(zhǔn)進(jìn)口九價(jià)HPV疫苗擴(kuò)齡至9-45歲，這讓九價(jià)HPV疫苗的“饑餓營(yíng)銷(xiāo)”故事開(kāi)始難以講下去。不再被年齡所限、互聯(lián)網(wǎng)最活躍的年齡女性們，快速失去了對(duì)九價(jià)HPV疫苗的討論熱度。

沒(méi)有熱度的九價(jià)HPV疫苗，再次給了包括康樂(lè)衛(wèi)士在內(nèi)的九價(jià)HPV疫苗研發(fā)管線(xiàn)一記重?fù)?，也讓所有的九價(jià)HPV疫苗研發(fā)者成了受害者。

九價(jià)男性市場(chǎng)還存在的未知數(shù)

可能考慮到女性潛力市場(chǎng)的縮小，2022年康樂(lè)衛(wèi)士啟動(dòng)了男性九價(jià)3期臨床試驗(yàn)，并宣稱(chēng)處于男性九價(jià)研發(fā)的第一梯隊(duì)。萬(wàn)泰生物雖然在女性市場(chǎng)上拔了國(guó)產(chǎn)頭籌，但卻在男性研發(fā)上落后一步——2025年初，萬(wàn)泰生物的九價(jià)男性保護(hù)效力試驗(yàn)才拿到批文，但保護(hù)效力試驗(yàn)的完成又將是一次漫長(zhǎng)的等待。這可能也反映了萬(wàn)泰生物對(duì)男性市場(chǎng)預(yù)期的觀望，用了幾年時(shí)間才下定決心。

2022年，進(jìn)口九價(jià)也在境內(nèi)注冊(cè)了20-45歲男性九價(jià)HPV疫苗的保護(hù)效力試驗(yàn)，預(yù)期于2029年完成該項(xiàng)臨床研究。盡管臨床試驗(yàn)未完成 ，但它卻在2025年4月又一次獲批用于16-26歲男性接種，這對(duì)康樂(lè)衛(wèi)士而言又是一次變數(shù)。

而當(dāng)我們認(rèn)為默沙東王炸盡出時(shí)，2025年11月6日，CDE網(wǎng)站上再次查詢(xún)到了進(jìn)口九價(jià)一項(xiàng)上市申請(qǐng)（JXSS2500137、JXSS2500138）。

我們不清楚這一次是什么，臨床注冊(cè)信息顯示（V503-053，NCT05314023），進(jìn)口九價(jià)2022年開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)9-19歲男性的免疫原性和安全性研究，算算日子已經(jīng)到了擴(kuò)齡的時(shí)候。

如果是重復(fù)女性擴(kuò)齡之故事將男性擴(kuò)齡至9-45歲，那樂(lè)子就大了。 國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的研發(fā)者們，終究淪落為一個(gè)個(gè)悲屈的市場(chǎng)陪跑者。

免責(zé)聲明：本文不做投資參考，封面圖片系A(chǔ)I生成。

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