編者按：近年來，合成致死（synthetic lethality）作為一種獨特的精準治療策略，在抗癌領域得到廣泛關注與應用。作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來依托其獨特的一體化、端到端CRDMO平臺，持續(xù)賦能包括合成致死療法在內的創(chuàng)新藥物研發(fā)，助力合作伙伴加速科研成果的轉化落地，以造福病患。

“合成致死”通過利用腫瘤細胞中已存在的特定遺傳缺陷，能夠在高效殺傷腫瘤細胞的同時，減少對正常細胞的毒性，從而為傳統(tǒng)上“不可成藥”突變提供了精準靶向治療的新思路。目前，全球已有至少6款基于該機制的抗癌藥物獲批上市，為癌癥患者帶來了更多個體化的治療選擇。

其中，PARP抑制劑在

BRCA1/2

圖片來源：123RF

PARP抑制劑的成功，不僅驗證了合成致死策略的臨床轉化潛力，也為探索更多新靶點和新藥研發(fā)打開了新的空間。當前，全球已有超過30種基于合成致死機制的候選藥物進入臨床開發(fā)階段，其中多數(shù)聚焦于DNA損傷修復通路（DDR）、RNA剪接或細胞周期調控等關鍵生物學過程。除PARP外，WRN、ATR和PRMT等靶點也逐漸成為該領域的熱點研究方向。

為應對合成致死藥物早期開發(fā)階段在靶點驗證、機制評估與模型選擇等方面的挑戰(zhàn)，藥明康德旗下的生物學業(yè)務平臺（WuXi Biology）可為合作伙伴提供全方位的生物學服務和解決方案，支持從靶點發(fā)現(xiàn)到候選藥物篩選再到臨床的各類單體或一體化項目。

以PARP抑制劑的新藥開發(fā)為例，WuXi Biology可提供一系列體外檢測工具，包括評估PARP1和PARP2結合活性的化學熒光檢測，以及PARP1捕捉（trapping）檢測，支持PARP抑制劑的低通量和高通量化合物篩選，更好地滿足合作伙伴在藥物發(fā)現(xiàn)方面的需求。這些檢測方法均已經(jīng)過已獲批PARP抑制劑的驗證。

在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology還可根據(jù)客戶的需求定制PARP相關檢測，具備覆蓋其他PARP家族蛋白的能力。已有研究顯示，PARP抑制劑能夠誘導腫瘤細胞內的DNA損傷。WuXi Biology的團隊已經(jīng)建立DNA損傷相關生物標志物的影像學分析方法，并可配套高內容篩選（HCS）平臺，用于化合物作用機制的深入研究和篩選。

在體內評估方面，WuXi Biology已建立近40種與

BRCA

除PARP外，PRMT5和WRN也成為備受關注的新興合成致死靶點。它們分別作用于不同的遺傳背景：PRMT5抑制劑可選擇性殺傷

MTAP

針對這兩個作用機制，WuXi Biology開發(fā)了約50款動物模型，涵蓋膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余種癌癥類型，為新一代合成致死療法的研發(fā)和評估提供有力支持。

這些只是WuXi Biology腫瘤學和免疫學平臺能力的一個縮影。該團隊擁有先進的體外和體內篩選平臺，支持靶點識別和驗證，并建立了完善的免疫腫瘤學轉化平臺，主要包括：生物標志物發(fā)現(xiàn)平臺，涵蓋流式細胞術、NanoString、單細胞RNA測序（scRNAseq）、RNAscope以及多重免疫熒光（IF）；經(jīng)過CAP認證的臨床病理學和流式細胞術實驗室，擁有200余個經(jīng)過臨床驗證的生物標志物，支持臨床藥物開發(fā)；基于非人靈長類、犬類、豬類的大型動物轉化研究平臺，配套先進設施，具備全面的生物標志物研究和相關性分析能力。

總而言之，合成致死作為精準治療癌癥的重要策略之一，正展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。隨著基礎研究的不斷深入和臨床驗證的持續(xù)積累，未來有望涌現(xiàn)更多新的靶點與作用機制，進一步推動該領域的發(fā)展。

作為一家全球化CRDMO（合同研究、開發(fā)和生產(chǎn)組織）賦能平臺，藥明康德也將持續(xù)為全球創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)者賦能，支持包含合成致死在內的各類新機制藥物的研發(fā)，加速將科學發(fā)現(xiàn)早日轉化為造福患者的療法。

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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