精神疾病困擾著全球數(shù)億人口，而傳統(tǒng)治療方法對(duì)許多患者效果有限。如何為這些難治性患者開(kāi)辟新的治療路徑？隨著神經(jīng)技術(shù)與認(rèn)知科學(xué)的快速發(fā)展，這一問(wèn)題正迎來(lái)突破性的解決方案。

神經(jīng)技術(shù)產(chǎn)業(yè)與腦科學(xué)研究的交叉融合正開(kāi)啟一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)代。深度腦刺激、腦機(jī)接口與機(jī)器學(xué)習(xí)等技術(shù)的結(jié)合，為精神疾病治療提供了全新視角。在這一領(lǐng)域，佐治亞理工學(xué)院的克里斯·羅澤爾（Chris Rozell）教授及其團(tuán)隊(duì)正進(jìn)行著開(kāi)創(chuàng)性工作。

作為結(jié)構(gòu)化信息精準(zhǔn)神經(jīng)工程實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人和佐治亞理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)、神經(jīng)技術(shù)與社會(huì)研究所首任主任，克里斯教授的研究聚焦于難治性抑郁癥患者。通過(guò)分析已植入深度腦刺激電極患者的腦部數(shù)據(jù)，他們致力于識(shí)別關(guān)鍵生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)治療在不同情境下的有效性，從而為臨床醫(yī)生提供精準(zhǔn)治療方案。

本場(chǎng)對(duì)談將深入探討這一前沿研究的核心細(xì)節(jié)，以及神經(jīng)技術(shù)在精神疾病治療中的廣闊前景。

追問(wèn)快讀：

隨著腦機(jī)接口（BCI）日益融入大眾文化和流行話語(yǔ)，我們開(kāi)始將我們的工作描述為一種專(zhuān)為精神疾病患者設(shè)計(jì)的腦機(jī)接口。

精神疾病治療是項(xiàng)系統(tǒng)工程，遠(yuǎn)超單人或單一學(xué)科的解決能力。因此，需要神經(jīng)科學(xué)家、工程師、臨床醫(yī)生和患者親歷者共同探索、跨學(xué)科碰撞，以產(chǎn)生突破性“魔法”。

采集一段大腦活動(dòng)數(shù)據(jù)，將其輸入編碼器，映射到“潛在空間”（Latent Space），再按特定維度調(diào)整數(shù)據(jù)，解碼器重建大腦信號(hào)，這一流程所產(chǎn)生的變化將足以改變分類(lèi)器對(duì)大腦狀態(tài)的判斷。

克里斯·羅澤爾

Chris Rozell

佐治亞理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)、神經(jīng)技術(shù)和社會(huì)研究所所長(zhǎng)、結(jié)構(gòu)化信息精準(zhǔn)神經(jīng)工程實(shí)驗(yàn)室首席研究員

他專(zhuān)注于計(jì)算神經(jīng)工程領(lǐng)域，通過(guò)融合神經(jīng)科學(xué)、神經(jīng)工程、反饋控制與機(jī)器學(xué)習(xí)，致力于深化對(duì)大腦功能的理解，并開(kāi)發(fā)有效的干預(yù)措施和先進(jìn)的人工智能系統(tǒng)。他的研究成果包括為難治性抑郁癥開(kāi)發(fā)新型神經(jīng)調(diào)節(jié)療法等。他獲得了多項(xiàng)學(xué)術(shù)榮譽(yù)和獎(jiǎng)項(xiàng)，包括2014年的 James S. McDonnell基金會(huì)21世紀(jì)科學(xué)倡議獎(jiǎng)（全球僅6位獲獎(jiǎng)?wù)撸?014年的美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金會(huì)CAREER獎(jiǎng)，以及2010年Faculty of 1000 Biology（現(xiàn)F1000Prime）對(duì)其文章的認(rèn)可。

破局之道：

當(dāng)抑郁癥遇上腦機(jī)接口

保羅：克里斯，當(dāng)你被親友問(wèn)及職業(yè)內(nèi)容時(shí)，是否通常會(huì)直接回答“用腦刺激技術(shù)治療抑郁癥等精神障礙患者”？

克里斯：基本是的，但并非一貫如此，我的職業(yè)生涯也經(jīng)歷過(guò)轉(zhuǎn)型，近幾年能從事直接關(guān)乎人類(lèi)健康的研究令我深感欣慰，這也使得向他人解釋我的工作變得更加容易。我們致力于理解當(dāng)患者出現(xiàn)頑固的精神疾病（如難治性抑郁癥）時(shí)，大腦神經(jīng)環(huán)路的異常機(jī)制，并以工程師思維來(lái)探索針對(duì)性的干預(yù)策略。在我們的研究中，我們經(jīng)常采用深度腦刺激技術(shù)（DBS），為了讓公眾能夠直觀理解，這種植入式設(shè)備常會(huì)被類(lèi)比為大腦的“起搏器”。

隨著腦機(jī)接口（BCI）日益融入大眾文化和流行話語(yǔ)，我們開(kāi)始將我們的工作描述為一種特殊的腦機(jī)接口——專(zhuān)為精神疾病患者設(shè)計(jì)，而非人們更熟悉的用于癱瘓患者的腦機(jī)接口。這種描述有時(shí)會(huì)讓人感到驚訝，因?yàn)樵S多人并不知道這項(xiàng)技術(shù)的存在，但這確實(shí)是一種簡(jiǎn)潔明了的表述。能從事惠及患者的工作，實(shí)為殊榮。

保羅：很難向他人闡明研究?jī)?nèi)容及其價(jià)值這一點(diǎn)，我深有同感。至于價(jià)值，“五十后年定見(jiàn)分曉”，這類(lèi)研究不都如此承諾嗎？

克里斯：確實(shí)艱難。作為一名科學(xué)家，我對(duì)理論神經(jīng)科學(xué)的價(jià)值深信不移，但面對(duì)非專(zhuān)業(yè)人士時(shí)，尤其在非醫(yī)療健康場(chǎng)景下，研究意義常難以傳達(dá)。過(guò)去我們會(huì)說(shuō)：“理解這些理論能構(gòu)建更好的AI系統(tǒng)”。但如今AI技術(shù)突飛猛進(jìn)，公眾對(duì)其未來(lái)已有實(shí)感。相較二十年前AI被視為科幻概念的時(shí)期，現(xiàn)在這種價(jià)值關(guān)聯(lián)已不易引發(fā)共鳴。

保羅：這角度我未曾深究。稍后需探討您近期研究，它結(jié)合AI與深度腦刺激（DBS）治療抑郁癥，堪稱(chēng)重大突破，理應(yīng)廣受關(guān)注。論文反響如何？

克里斯：確實(shí)引發(fā)熱議，我們尤其欣慰于其在科學(xué)界與公眾層面推動(dòng)的跨學(xué)科討論，其意義遠(yuǎn)超單一研究范疇。關(guān)鍵突破在于：首次實(shí)現(xiàn)了難治性抑郁癥患者DBS治療中的大腦深部神經(jīng)活動(dòng)同步記錄。盡管仍有局限，但已能觀測(cè)神經(jīng)環(huán)路動(dòng)態(tài)并捕捉客觀變化指標(biāo)。而精神疾病診斷長(zhǎng)期依賴(lài)主觀評(píng)估。

保羅：“主觀評(píng)估”是指“醫(yī)生問(wèn)診→患者自述→推斷抑郁狀態(tài)”這一流程，是嗎？

克里斯：正是如此。精神疾病評(píng)估依賴(lài)醫(yī)生主觀判斷，通過(guò)觀察患者、提問(wèn)、填寫(xiě)臨床量表或患者自評(píng)問(wèn)卷，但此類(lèi)工具往往缺乏特異性。相比而言，心血管疾病可測(cè)血壓血脂，糖尿病可測(cè)血糖，帕金森病等運(yùn)動(dòng)障礙亦可量化評(píng)估，如手指敲擊速度、步行時(shí)間等——這些均有客觀測(cè)量指標(biāo)。

精神病學(xué)是醫(yī)學(xué)中少數(shù)缺乏直接測(cè)量手段的分支。我們追求的“客觀性”，即提供診斷或康復(fù)過(guò)程的切實(shí)依據(jù)，這正是研究的核心價(jià)值。

我無(wú)意貶低臨床同行，但我合作的精神科醫(yī)生堪稱(chēng)“最智勇雙全”的群體，他們憑借數(shù)十年經(jīng)驗(yàn)做出的臨床判斷常能化解危機(jī)。他們也會(huì)率先坦言：當(dāng)患者難以即時(shí)描述狀態(tài)，連專(zhuān)家也難精準(zhǔn)判別，尤其在區(qū)分抑郁復(fù)發(fā)與康復(fù)期焦慮時(shí)。

康復(fù)期焦慮常因抑郁緩解而誘發(fā)，當(dāng)重新開(kāi)始體驗(yàn)到許久未曾體驗(yàn)過(guò)的新情緒，或是在思考一種新的生活方式時(shí)，這會(huì)讓患者擔(dān)憂：“抑郁雖減輕了，但我是否仍會(huì)感到孤獨(dú)？”這種對(duì)未知的恐懼本身便會(huì)帶來(lái)焦慮。身心調(diào)節(jié)失衡，讓不同狀態(tài)感受相似。患者常訴：“醫(yī)生追問(wèn)這是焦慮還是抑郁，我當(dāng)下無(wú)法分辨”。盡管回顧時(shí)或能區(qū)分其中差異，但臨床決策需即時(shí)制定，無(wú)法依賴(lài)事后回顧。

我們研發(fā)實(shí)驗(yàn)性療法時(shí)始終思考：臨床團(tuán)隊(duì)如何有效管理？若醫(yī)生對(duì)療法的掌控力存疑，療法將難落地。我們提供客觀信息輔助臨床決策，與醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)知識(shí)融合后，可幫助構(gòu)成判斷依據(jù)。如：判斷刺激參數(shù)是否需調(diào)整；評(píng)估是否需要輔助治療、藥物變更；決定心理干預(yù)或社會(huì)支持介入時(shí)機(jī)。

當(dāng)前臨床定義（如抑郁癥）仍主要依賴(lài)于寬泛的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)與主觀描述。然而，這些疾病在實(shí)際中必然存在多種亞型。未來(lái)，我們或許有望確定特定神經(jīng)環(huán)路異常與具體癥狀的因果鏈。不過(guò)現(xiàn)階段，尚缺乏足夠客觀、高分辨率的臨床行為指標(biāo)來(lái)明確各種亞型，并追溯其環(huán)路機(jī)制。

這是學(xué)界的共同期望。當(dāng)前雖未完全實(shí)現(xiàn)，但我們的論文拋磚引玉，首次測(cè)得某種大腦信號(hào)，并將其與臨床關(guān)鍵卻難判的指標(biāo)建立關(guān)聯(lián)，即上述例子中，患者在接受刺激療法時(shí)的核心抑郁癥狀的康復(fù)狀態(tài)。

保羅：確實(shí)。需補(bǔ)充一點(diǎn)，當(dāng)前測(cè)量數(shù)據(jù)存在稀疏性，并非質(zhì)量差，而是抑郁癥（尤其難治型）作為復(fù)雜精神現(xiàn)象，采樣頻率仍不足。有人可能會(huì)產(chǎn)生一種觀點(diǎn)，認(rèn)為“生物標(biāo)志物能更早預(yù)測(cè)病情，精神科醫(yī)生將被取代”。但您在文中強(qiáng)調(diào)，這只是醫(yī)生工具箱的新預(yù)測(cè)工具。

克里斯：我始終認(rèn)為，精神科醫(yī)生不會(huì)被取代。社會(huì)對(duì)其需求巨大且不可替代。

保羅：畢竟處方權(quán)永遠(yuǎn)在醫(yī)生手中。

克里斯：在這項(xiàng)治療研究中，我們與臨床合作伙伴的工作都非常重要。在這里我必須特別提到海倫·梅伯格博士（Helen Mayberg），她是我在這個(gè)項(xiàng)目中的臨床合作伙伴，也是“抑郁癥神經(jīng)環(huán)路理論”的先驅(qū)，她首次提出“DBS可調(diào)控抑郁癥相關(guān)的特定神經(jīng)環(huán)路異常”。2003年，當(dāng)DBS剛獲批治療帕金森病不久，她便完成了全球首例抑郁癥DBS手術(shù)。

? 海倫·梅伯格（Helen Mayberg）西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院高級(jí)回路治療中心主任、抑郁與情緒障礙中心創(chuàng)始主任。獲選美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士（2008年）、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士（2017年） 、當(dāng)選美國(guó)國(guó)家發(fā)明家科學(xué)院院士（2016年）等榮譽(yù)。攝影：Ray Lohan/RCSI

保羅：針對(duì)的是難治性抑郁癥？

克里斯：正是。

保羅：難以置信！DBS主要用于帕金森病這一用途眾所周知，但沒(méi)想到它在抑郁癥領(lǐng)域的探索已達(dá)二十年。

克里斯：此前的抑郁癥治療屬研究性質(zhì)。當(dāng)前獲批適應(yīng)癥包括運(yùn)動(dòng)障礙（如帕金森病、特發(fā)性震顫、肌張力障礙），以及癲癇、強(qiáng)迫癥（OCD，通過(guò)“人道主義豁免”獲批）等。其中OCD因醫(yī)保常拒賠付，臨床實(shí)踐較少。

保羅：“人道主義豁免”具體指什么？?jī)H適用于極嚴(yán)重的OCD患者？

克里斯：據(jù)我理解（非監(jiān)管專(zhuān)家），當(dāng)疾病缺乏有效療法且患者群體較小時(shí)，才適用此這一特殊審批通道。強(qiáng)迫癥患者規(guī)模遠(yuǎn)小于抑郁癥或運(yùn)動(dòng)障礙群體，故符合條件。重申這只是個(gè)人理解。

如前所述，抑郁癥DBS治療由梅伯格團(tuán)隊(duì)在多倫多開(kāi)創(chuàng)，安德烈亞斯·洛薩諾（Andreas Lozano）也參與其中，距今已二十余年。當(dāng)前多中心采用不同靶點(diǎn)研究，其中梅伯格團(tuán)隊(duì)確定的靶點(diǎn)最常用。其他團(tuán)隊(duì)的探索策略，還包括個(gè)體化靶點(diǎn)定位和閉環(huán)刺激調(diào)控。

保羅：能否簡(jiǎn)述閉環(huán)與開(kāi)環(huán)系統(tǒng)的核心區(qū)別？

克里斯：閉環(huán)系統(tǒng)需實(shí)時(shí)記錄神經(jīng)信號(hào)（如電極附近的局部場(chǎng)電位），并據(jù)此動(dòng)態(tài)調(diào)整刺激參數(shù)。核心特征在于，全程自動(dòng)化，無(wú)需人工干預(yù)?？梢灶?lèi)比汽車(chē)定速巡航、自動(dòng)駕駛或恒溫器，設(shè)定測(cè)量目標(biāo)與響應(yīng)規(guī)則后，系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)調(diào)控油門(mén)或暖氣等輸出。而DBS中，自動(dòng)調(diào)節(jié)的是刺激強(qiáng)度。

? 開(kāi)環(huán)系統(tǒng)和閉環(huán)系統(tǒng). 圖源：thejns.org

而我們的研究中，信號(hào)不直接驅(qū)動(dòng)刺激變化，因此常被視為開(kāi)環(huán)系統(tǒng)，嚴(yán)格說(shuō)也可稱(chēng)為“慢速閉環(huán)”。它采用更長(zhǎng)的時(shí)間尺度，以數(shù)周至數(shù)月為單位進(jìn)行調(diào)整，這與抑郁癥作為慢性疾病緩慢的康復(fù)過(guò)程相匹配。在這個(gè)模式中，診療決策由精神科醫(yī)生主導(dǎo)，我們則提供數(shù)據(jù)支持并輔助決策。

輔助醫(yī)療決策，這是我們的核心目標(biāo)。前面我們提到的那篇論文中，我們發(fā)現(xiàn)了數(shù)據(jù)中蘊(yùn)藏可指導(dǎo)臨床的預(yù)測(cè)信息。我們當(dāng)前正構(gòu)建完整的決策支持系統(tǒng)，以期有效輔助診療，但尚需檢驗(yàn)這些數(shù)據(jù)能否實(shí)質(zhì)提升診療效率。

保羅：認(rèn)為這篇論文的核心突破在于，基于局部場(chǎng)電位（LFP）信號(hào)，結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)與DBS參數(shù)優(yōu)化，可預(yù)測(cè)康復(fù)概率，且準(zhǔn)確性超越現(xiàn)有標(biāo)志物。

克里斯：我們的核心結(jié)論是：能實(shí)現(xiàn)以較高準(zhǔn)確度，每周預(yù)測(cè)患者是處于疾病持續(xù)狀態(tài)或進(jìn)入穩(wěn)定康復(fù)期，后者可通過(guò)回溯來(lái)確認(rèn)。所謂“穩(wěn)定康復(fù)”，指臨床量表評(píng)分顯著下降至金標(biāo)準(zhǔn)閾值以下，并在六個(gè)月內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定（排除單周隨機(jī)波動(dòng)）。

評(píng)分可能會(huì)僅在某一周偶爾驟升（這種情況不需要調(diào)整治療方案）。患者可能會(huì)問(wèn)“評(píng)分惡化，為何不調(diào)整？”臨床團(tuán)隊(duì)就可以翻看往期記錄，解釋?zhuān)骸霸撝芑颊呖赡茉庥隽送话l(fā)性危機(jī)，承受著巨大壓力。但我們能判斷出這并非抑郁復(fù)發(fā)，而是對(duì)突發(fā)應(yīng)激事件的正常反應(yīng)?！边@類(lèi)單周波動(dòng)時(shí)有發(fā)生，恰恰需要醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行甄別。

保羅：這是你們未采用閉環(huán)系統(tǒng)的原因之一嗎？

克里斯：部分如此。有些團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在探索閉環(huán)系統(tǒng)，我期待看到他們的研究成果。但就我們的方法而言，我們擔(dān)心過(guò)度調(diào)整可能會(huì)影響康復(fù)進(jìn)程。抑郁癥作為復(fù)雜疾病需多路徑攻關(guān)。如同冰球賽“多角度射門(mén)”，不同團(tuán)隊(duì)正嘗試不同策略，最終，實(shí)踐將驗(yàn)證其有效性。

保羅：您團(tuán)隊(duì)突破性發(fā)現(xiàn)了：刺激后初期局部場(chǎng)電位（LFP）信號(hào)會(huì)出現(xiàn)反直覺(jué)變化（與預(yù)期改善趨勢(shì)相反），需經(jīng)時(shí)間緩沖才能與預(yù)測(cè)的康復(fù)狀態(tài)同步。這樣理解是否準(zhǔn)確？

克里斯：沒(méi)錯(cuò)，試驗(yàn)中患者的康復(fù)呈時(shí)序性演進(jìn)，耗時(shí)數(shù)周至數(shù)月。核心挑戰(zhàn)在于個(gè)體差異：有些快速響應(yīng)，有些需數(shù)月才見(jiàn)效，另有部分對(duì)療法無(wú)反應(yīng)。這種異質(zhì)性康復(fù)軌跡正是難點(diǎn)所在。

癥狀與電生理信號(hào)均呈現(xiàn)時(shí)序變化。您提到的信號(hào)本質(zhì)上是多頻段振蕩的組合，包括θ、δ、α、β、γ波段振蕩（即特定頻率范圍的神經(jīng)節(jié)律）。

保羅：即不同時(shí)段各頻段能量的主導(dǎo)強(qiáng)度變化？

克里斯：正是，可以跟交響樂(lè)中不同聲部的樂(lè)器做個(gè)類(lèi)比。關(guān)鍵要識(shí)別：哪些聲部在何時(shí)活躍，或如本研究中，哪些頻段在數(shù)月間變化？最終我們發(fā)現(xiàn)，治療六個(gè)月內(nèi)，特定頻段增強(qiáng)至臨床康復(fù)臨界值，這標(biāo)志著患者進(jìn)入穩(wěn)定康復(fù)期（相對(duì)于基線狀態(tài)）。

但顛覆性發(fā)現(xiàn)在于，早期手術(shù)室測(cè)試數(shù)據(jù)顯示，首次施加刺激時(shí)，β波段活動(dòng)并非如預(yù)期中的上升，反而會(huì)下降；且下降幅度竟能預(yù)測(cè)患者數(shù)周后的神經(jīng)功能改善程度——下降越顯著，其狀態(tài)改善越明顯。

保羅：但最終β波段活動(dòng)會(huì)隨狀態(tài)改善而上升，對(duì)嗎？

克里斯：在我們的研究中確實(shí)如此。但早期術(shù)中研究數(shù)據(jù)顯示，β波段活動(dòng)下降可預(yù)示數(shù)周后的改善。若未進(jìn)行六個(gè)月追蹤，僅依據(jù)刺激初期的數(shù)據(jù)——

保羅：人們或許會(huì)誤判：“治療需要持續(xù)抑制β波段”。

克里斯：沒(méi)錯(cuò)。這方面的關(guān)鍵突破離不開(kāi)腦記錄技術(shù)的進(jìn)步。美敦力（Medtronic）為研發(fā)帕金森病閉環(huán)刺激系統(tǒng)，開(kāi)發(fā)了可長(zhǎng)期記錄局部場(chǎng)電位的設(shè)備。借此技術(shù)，我們得以向美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的“腦計(jì)劃”申請(qǐng)支持：“該技術(shù)突破使我們能同步實(shí)施刺激與長(zhǎng)期記錄，觀測(cè)時(shí)序變化，推動(dòng)實(shí)驗(yàn)性療法向規(guī)?；?、普惠化轉(zhuǎn)型”。

縱向數(shù)據(jù)顯示，穩(wěn)定康復(fù)實(shí)際需β波段活動(dòng)增強(qiáng)。但回溯患者長(zhǎng)期記錄發(fā)現(xiàn)，刺激啟動(dòng)首月β波段被抑制，數(shù)周后回歸基線水平，繼而隨康復(fù)轉(zhuǎn)為上升趨勢(shì)。

該現(xiàn)象的啟示在于，六個(gè)月以上的縱向數(shù)據(jù)收集與技術(shù)革新不可或缺。若非如此，我們可能陷入“追逐短期刺激效應(yīng)”的循環(huán)。這一發(fā)現(xiàn)不僅具有重要臨床意義，更在科學(xué)層面顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知。揭示了抑郁癥療效源自神經(jīng)適應(yīng)性重塑（如β波段動(dòng)態(tài)變化），而非帕金森病式的刺激立竿見(jiàn)影（癥狀即時(shí)緩解）。

保羅：開(kāi)啟刺激，帕金森患者的震顫立即停止。

克里斯：對(duì)，數(shù)分鐘內(nèi)即可判斷刺激是否有效。但抑郁癥情況截然不同，因此我們需要生物標(biāo)志物來(lái)輔助參數(shù)調(diào)優(yōu)。這也提示，抑郁癥康復(fù)必定要涉及神經(jīng)環(huán)路的適應(yīng)性重組。治療需經(jīng)過(guò)神經(jīng)可塑性過(guò)程，而非單純的直接刺激效應(yīng)。整個(gè)系統(tǒng)呈現(xiàn)非線性特征，刺激啟動(dòng)初期的生理響應(yīng)（如β波段抑制）竟與最終康復(fù)所需變化（β波段增強(qiáng)）背道而馳。

這種環(huán)路層面的適應(yīng)性變化是康復(fù)的核心環(huán)節(jié)。我們面臨的挑戰(zhàn)在于解析其具體機(jī)制，探索其如何優(yōu)化DBS療法，并為抑郁癥治療開(kāi)辟新路徑。

保羅：這讓我聯(lián)想到精神藥物的作用機(jī)制，刺激初期看似“壓制系統(tǒng)”，長(zhǎng)期卻導(dǎo)向新穩(wěn)態(tài)，如同將陷入病理穩(wěn)態(tài)的大腦“重置”到健康狀態(tài)（盡管比喻簡(jiǎn)陋）。精神藥物似乎也通過(guò)類(lèi)似路徑起效。您如何看待這種類(lèi)比？

克里斯：我雖非精神藥物專(zhuān)家，不打算就此發(fā)表意見(jiàn)。但我確實(shí)認(rèn)為這個(gè)類(lèi)比符合DBS的作用機(jī)制，刺激會(huì)產(chǎn)生急性的“踢出效應(yīng)”，將系統(tǒng)從病理狀態(tài)中彈出。在手術(shù)室中，數(shù)分鐘刺激即可觀測(cè)到此現(xiàn)象。

保羅：DBS僅作用于微小腦區(qū)。不同于LSD等物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致全腦紊亂。

白質(zhì)謎題：

抑郁患者的神經(jīng)高速公路損傷

克里斯：但抑郁癥是種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常。梅伯格、崔奇成（Ki Sueng Choi）、帕特里西奧·里瓦-波塞（Patricio Riva-Posse）等通過(guò)影像學(xué)精確定位于“高速公路樞紐”，即四組特定白質(zhì)纖維束交匯點(diǎn)，這些纖維束連接抑郁相關(guān)的核心腦系統(tǒng)。

我們靶向的是某特殊腦區(qū)，但這一區(qū)域并非像帕金森病的灰質(zhì)核團(tuán)，而是調(diào)控多腦網(wǎng)的白質(zhì)節(jié)點(diǎn)。它如同默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)與注意網(wǎng)絡(luò)的超級(jí)樞紐，是腦功能網(wǎng)絡(luò)的戰(zhàn)略交匯點(diǎn)。

保羅：因此必須謹(jǐn)慎操作，以免發(fā)生意外干擾其他心智功能？

克里斯：我們一直在持續(xù)監(jiān)測(cè)，目前未觀察到刺激帶來(lái)的直接副作用。干預(yù)的是網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這當(dāng)然易引發(fā)多重變化，所幸大多數(shù)變化都是推動(dòng)患者走向康復(fù)。

保羅：我好奇，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（DMN）活動(dòng)是否會(huì)隨之降低？DMN通常關(guān)聯(lián)內(nèi)在思考（如自我對(duì)話、白日夢(mèng)等），而抑郁狀態(tài)下患者易反復(fù)陷入類(lèi)似病理性狀態(tài)中。研究中患者的康復(fù)傾向，是否與其DMN活動(dòng)被抑制有關(guān)？

克里斯：我亦非影像學(xué)專(zhuān)家，但據(jù)當(dāng)前研究，抑郁癥實(shí)際表現(xiàn)為DMN等網(wǎng)絡(luò)過(guò)度活躍。這種以?xún)?nèi)在驅(qū)動(dòng)思維為特征的狀態(tài)，臨床稱(chēng)為思維反芻（rumination）。不僅是過(guò)度激活，連接強(qiáng)度也可能異常增強(qiáng)。重申我不是影像專(zhuān)家，但藥理學(xué)、經(jīng)顱磁刺激（TMS）和DBS等療法研究均證實(shí)此現(xiàn)象。

? 思維反芻。常見(jiàn)表現(xiàn)包括持續(xù)的消極思維，對(duì)過(guò)去或未來(lái)的過(guò)度思考，抑郁或焦慮，情緒波動(dòng)和易怒，與家人和朋友疏遠(yuǎn)，疲勞或睡眠問(wèn)題，難以集中注意力，感到悲傷或絕望，自尊心低等。圖源：harvard health

保羅：您研究中發(fā)現(xiàn)白質(zhì)健康度同樣具預(yù)測(cè)價(jià)值。既然白質(zhì)是神經(jīng)元間的“超級(jí)高速公路”，其結(jié)構(gòu)健康是否對(duì)抑郁預(yù)后至關(guān)重要？

克里斯：沒(méi)錯(cuò)。我們確實(shí)觀察到短期效應(yīng)，但也見(jiàn)證了長(zhǎng)期癥狀的緩解。這提示存在某種適應(yīng)性機(jī)制，盡管具體機(jī)制未明，但影像學(xué)發(fā)現(xiàn)提供了關(guān)鍵線索。

這項(xiàng)研究規(guī)模雖小，但憑借客觀生物標(biāo)志物（而非主觀癥狀描述），影像團(tuán)隊(duì)得以分析患者腦部康復(fù)的客觀軌跡，并提出進(jìn)一步思考：“有的人對(duì)治療響應(yīng)迅速，有的人卻需要幾個(gè)月才見(jiàn)效，他們的基線期腦影像是否存在差異？”以往這難以實(shí)現(xiàn)，植入設(shè)備不兼容MRI，但如今的商用設(shè)備已突破此限制。

一個(gè)不可思議的影像發(fā)現(xiàn)是，患者腦部存在結(jié)構(gòu)性異常關(guān)聯(lián)。影像學(xué)雖屬間接檢測(cè)，但最符合局部脫髓鞘改變，即特定腦區(qū)出現(xiàn)髓鞘結(jié)構(gòu)異常。進(jìn)一步通過(guò)功能連接分析（fMRI技術(shù)）發(fā)現(xiàn)，刺激靶點(diǎn)與其他腦區(qū)的功能連接存在缺損，且該缺損貫穿白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常區(qū)域。

我們尚未明確其成因（缺乏長(zhǎng)期影像追蹤數(shù)據(jù)）。但最激動(dòng)人心之處在于，這種結(jié)構(gòu)性缺損與抑郁發(fā)作次數(shù)顯著相關(guān)，即患者入組前的病程長(zhǎng)度。

盡管其間的因果關(guān)系尚不明確，但疾病嚴(yán)重程度（以病史或康復(fù)時(shí)長(zhǎng)衡量）是否與患者白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能缺損有關(guān)，都值得深入探究。這一發(fā)現(xiàn)極具啟發(fā)性，但仍存在大量未知等待揭示。

保羅：確實(shí)，脫髓鞘改變粗略表現(xiàn)為神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)延遲，多發(fā)性硬化便是典型的脫髓鞘疾病，可引發(fā)全身性功能障礙?！吧窠?jīng)電纜傳輸減速”雖是粗糙比喻，但或能解釋部分現(xiàn)象。畢竟如您所言，真實(shí)機(jī)制尚未明確，多種因素可能并存。

克里斯：從電生理角度看，髓鞘損傷確實(shí)會(huì)導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)延遲及部分信號(hào)丟失。這僅是電學(xué)層面的初步近似解釋。多發(fā)性硬化是全局性髓鞘損傷，而抑郁癥患者腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的是高度局灶性異常。

保羅：恰位于神經(jīng)高速公路的樞紐處？

克里斯：不在刺激靶點(diǎn)，而在治療網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部，尤其背側(cè)前扣帶回至中扣帶回邊界（白質(zhì)主要分支之一）。盡管不同環(huán)路存在多處異常，此處是我們分析中最穩(wěn)定的位點(diǎn)。

這啟發(fā)我們，未來(lái)或能界定特定抑郁亞型患者群體，將其定義為“單病灶病理”（singulopathy），即特定神經(jīng)環(huán)路缺損，并針對(duì)該缺損開(kāi)發(fā)多元化療法。

雖是未來(lái)愿景，但影像團(tuán)隊(duì)的卓越工作點(diǎn)燃了希望。他們發(fā)現(xiàn)的腦影像學(xué)異常與腦活動(dòng)變化、患者行為改善（如臨床訪談中的面部表情與語(yǔ)音特征變化）近乎實(shí)時(shí)同步，這些轉(zhuǎn)變現(xiàn)象與大腦進(jìn)入穩(wěn)定康復(fù)期高度吻合。

倫理前沿：

精神病學(xué)的冰錐陰影與光明未來(lái)

保羅：太神奇了。接下來(lái)，我想暫時(shí)跳出論文細(xì)節(jié)，談?wù)勆窠?jīng)調(diào)控技術(shù)的現(xiàn)狀?；厮輾v史，這類(lèi)技術(shù)可追溯至電休克療法。當(dāng)然還有冰錐腦葉切除術(shù)（實(shí)為徹底損毀術(shù)，通過(guò)切除腦組織或神經(jīng)連接治療），這些手段如今看來(lái)相當(dāng)粗陋。今日技術(shù)已高度精細(xì)化，能精準(zhǔn)靶向特定腦區(qū)，而非如藥物般無(wú)差別作用于全腦。

但我仍視DBS如帕金森治療中的“電擊干預(yù)”。例如，我曾從事過(guò)非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物眼動(dòng)神經(jīng)生理學(xué)研究，為了確認(rèn)刺激位于目標(biāo)腦區(qū)（如額眼區(qū)），會(huì)施加微量電流（對(duì)人腦實(shí)則強(qiáng)刺激）——若刺激時(shí)動(dòng)物眼動(dòng)規(guī)律，即證明定位準(zhǔn)確。這樣操作雖定位精準(zhǔn)但仍顯粗放。

克里斯：這確實(shí)是關(guān)鍵問(wèn)題。精神疾病干預(yù)手段的發(fā)展充滿復(fù)雜性，尤其是精神外科領(lǐng)域。您提到的電休克療法（ECT）至今仍是許多患者的有效療法，甚至是救命手段。當(dāng)然，其操作方式和副作用管理已有優(yōu)化，適用標(biāo)準(zhǔn)也更明確。

? 加拿大安大略省漢密爾頓市的圣約瑟夫醫(yī)院，進(jìn)行電休克治療演示。 圖源：Getty Images

過(guò)去十年神經(jīng)技術(shù)進(jìn)步中，最可貴的是倫理已成為科技發(fā)展的核心議題，至少在我們參與的“腦計(jì)劃”中，倫理從初期就被納入關(guān)鍵討論。

最基本的，承認(rèn)倫理必須參與討論。例如，患者如何在精神疾病狀態(tài)下實(shí)現(xiàn)真正知情同意？這不僅是具體問(wèn)題，更是不可或缺的討論維度。另一項(xiàng)我致力推動(dòng)且正蓬勃發(fā)展的，是納入患者親歷者聲音。最基礎(chǔ)的是建立倫理意識(shí)。例如，精神疾病患者如何在癥狀波動(dòng)期實(shí)現(xiàn)有效知情同意？如何保障其自主決策權(quán)？更關(guān)鍵的是推進(jìn)患者親身參與，讓治療對(duì)象的聲音進(jìn)入科研體系。

我得承認(rèn)，當(dāng)前研究最重要的驅(qū)動(dòng)力，是收集患者與醫(yī)生的真實(shí)困境，再將其轉(zhuǎn)化為科研命題。

保羅：即從個(gè)案經(jīng)驗(yàn)中提煉方向，雖不能作為證據(jù)，卻能指引關(guān)鍵問(wèn)題的探索。

克里斯：確實(shí)如此?；颊邽榧磿r(shí)區(qū)分抑郁與焦慮倍感困擾，他們明確向我們傾訴，臨床醫(yī)生也報(bào)告了該診斷困境。這些都是現(xiàn)場(chǎng)親歷者的真實(shí)心聲。如您所言，這雖非數(shù)據(jù)，但大量相似經(jīng)歷不斷涌現(xiàn)，讓我們意識(shí)到必須解決這個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

這正是梅伯格令我欽佩之處：她始終傾聽(tīng)患者聲音，從中提煉問(wèn)題。即便我們需要客觀指標(biāo)，但吸引我與之合作的關(guān)鍵，正是這種“從患者體驗(yàn)出發(fā)”的研究理念。

在我們剛剛啟動(dòng)的新行為實(shí)驗(yàn)中，我們嘗試探究研究腦-身互動(dòng)機(jī)制，為此我們邀請(qǐng)植入顱內(nèi)設(shè)備的親歷者加入團(tuán)隊(duì)。項(xiàng)目委員會(huì)主席常說(shuō)：“沒(méi)有我們的參與，就不要替我們做決定”。

越來(lái)越多的企業(yè)與研究者釋放出信號(hào)，積極接納親歷者參與討論。這種趨勢(shì)令人振奮，倫理專(zhuān)家與親歷者的聲音正融入科學(xué)對(duì)話。盡管歷史復(fù)雜，這些進(jìn)展讓我對(duì)當(dāng)下和未來(lái)充滿信心。

保羅：學(xué)界常呼吁重視人類(lèi)主觀體驗(yàn)，但這極具挑戰(zhàn)，個(gè)體差異巨大，語(yǔ)言表達(dá)又常失真。既然已能通過(guò)生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)康復(fù)，為何仍需考量主觀體驗(yàn)？

克里斯：我們追求可指導(dǎo)治療的客觀指標(biāo)，但康復(fù)的終極目標(biāo)是患者感受改善。必須承認(rèn)，在康復(fù)過(guò)程中，患者描述的體驗(yàn)與生理系統(tǒng)的變化并非完全對(duì)應(yīng)。

主觀敘事引出了關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，而整體體驗(yàn)才是核心指標(biāo)。即便療法改善了生物標(biāo)志物，但患者仍無(wú)法工作、享受生活，這就算不上成功。

我們需要平衡的是，主觀描述在治療節(jié)點(diǎn)未必具操作性?xún)r(jià)值，但仍要珍視這些故事。它們驅(qū)動(dòng)著重要研究命題，并終將成為療效評(píng)價(jià)的一部分。當(dāng)然，語(yǔ)言確實(shí)常難以承載真實(shí)體驗(yàn)。當(dāng)語(yǔ)言不足以表達(dá)時(shí)，我們有兩種路徑：一是通過(guò)數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)客觀化，這正是我們科學(xué)探索的方向；二是借助藝術(shù)，其可貴在于能超越語(yǔ)言局限傳遞人類(lèi)境遇。后者雖無(wú)臨床操作性?xún)r(jià)值，卻深刻維系著人性本質(zhì)。

個(gè)體化挑戰(zhàn)：

難治性抑郁的異質(zhì)性迷宮

保羅：作為人類(lèi)群體的一員以及臨床醫(yī)生，我們?cè)缫颜J(rèn)知抑郁癥治療需經(jīng)過(guò)一個(gè)漫長(zhǎng)的波浪式過(guò)程。您的研究通過(guò)生物標(biāo)志物角度驗(yàn)證了這種緩慢特性，但這是否揭示了抑郁癥本質(zhì)的新認(rèn)知？

克里斯：目前尚不確定。首先需明確，我們研究的是難治性抑郁癥（存在特定界定標(biāo)準(zhǔn)）。

它不同于普通抑郁癥，但通常指多種療法嘗試后均失效的情況。例如，某些療法對(duì)患者短期有效，但療效逐漸減弱，這種情況并不罕見(jiàn)；某些療法則對(duì)特定患者始終無(wú)效。核心在于，患者需經(jīng)歷多種現(xiàn)行獲批療法失效，甚至嘗試過(guò)十幾種藥物，且這種失效狀態(tài)需具有持續(xù)性。

我們的這項(xiàng)研究中，抑郁發(fā)作平均持續(xù)四年，這種持續(xù)性本身就是診斷特征。DSM診斷標(biāo)準(zhǔn)中，抑郁癥有兩個(gè)核心特征，一個(gè)與情緒有關(guān)，一個(gè)與對(duì)活動(dòng)的興趣有關(guān)。這里的活動(dòng)，泛指所有活動(dòng)（包括工作活動(dòng)），專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)稱(chēng)“快感缺失（anhedonia）”，表現(xiàn)為愉悅感與快樂(lè)體驗(yàn)的喪失。診斷要求至少具備一項(xiàng)核心癥狀及多項(xiàng)次要癥狀（如精神運(yùn)動(dòng)性癥狀：動(dòng)作遲緩、言語(yǔ)減少等），且關(guān)鍵在于癥狀必須持續(xù)至少兩周，這是診斷標(biāo)準(zhǔn)的基石特征。

我們討論的是單相重度抑郁（unipolar major depressive disorder）。參與本研究的患者均屬難治性，病程漫長(zhǎng)、對(duì)各類(lèi)療法無(wú)應(yīng)答。此時(shí)其大腦狀態(tài)與初診患者（如主訴“近期狀態(tài)不佳”者）存在本質(zhì)差異，后者可能對(duì)SSRI藥物、心理治療等一線方案有效。我們發(fā)現(xiàn)的大腦結(jié)構(gòu)性異常雖具啟發(fā)性，但能否追溯至初診抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)志尚不明確，對(duì)此我持審慎態(tài)度。

本研究針對(duì)特定的患者亞群，入組患者均經(jīng)精神科醫(yī)生篩選，甚至可能只是癥狀組合恰好適用本療法的群體。因此，這些發(fā)現(xiàn)不宜過(guò)度解讀，雖為機(jī)制探索提供線索，但構(gòu)建完整病理鏈條仍任重道遠(yuǎn)。

保羅：確實(shí)如此。此前與妮可·拉斯特（Nicole Rust）的對(duì)話中，她曾提出一個(gè)核心觀點(diǎn)，一直以來(lái)我們從未將大腦視為復(fù)雜系統(tǒng)研究/治療，而唯有以復(fù)雜系統(tǒng)視角切入，才能真正理解并優(yōu)化治療策略。

傳統(tǒng)認(rèn)知中復(fù)雜系統(tǒng)具魯棒性，但她強(qiáng)調(diào)其在關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)（如“旋鈕”）存在脆弱性，錯(cuò)誤調(diào)節(jié)可能引發(fā)系統(tǒng)性崩潰（如癲癇的異常放電）?；诖?，您認(rèn)為DBS是否屬于這類(lèi)可預(yù)測(cè)、理解并調(diào)控復(fù)雜系統(tǒng)的“關(guān)鍵開(kāi)關(guān)”？

克里斯：或是其組成部分。我與妮可的多次探討中，她近年對(duì)科研范式的反思令我深有共鳴。如何將基礎(chǔ)研究高效轉(zhuǎn)化為療法，正是我們共同關(guān)注的焦點(diǎn)。

我完全認(rèn)同她的動(dòng)力學(xué)系統(tǒng)視角，但需厘清兩個(gè)問(wèn)題：復(fù)雜系統(tǒng)是否真正可控？我們或許只需干預(yù)特定環(huán)路的某些特定異?；顒?dòng)（而非整個(gè)系統(tǒng)）。

? 重力. 圖源：Jesse Zhang

更傾向于您的比喻，大腦如同陷入“引力陷阱”的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，而刺激療法的本質(zhì)是將其“拉出”病理狀態(tài)。短效藥物（如氯胺酮）或經(jīng)顱磁刺激（TMS）可能通過(guò)類(lèi)似機(jī)制起效，但維持康復(fù)需改變神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的“地形結(jié)構(gòu)”，即重構(gòu)環(huán)路連接，其本質(zhì)是改變“引力陷阱”的分布模式。

神經(jīng)連接通過(guò)某種未知機(jī)制來(lái)改變。這一過(guò)程可分為三個(gè)階段：將系統(tǒng)拉出病理狀態(tài)、維持健康活動(dòng)模式、適應(yīng)新“地形”以防止滑回消極情緒狀態(tài)。復(fù)雜系統(tǒng)框架極具啟發(fā)性，但我更傾向動(dòng)態(tài)模型的核心在于：我們的目標(biāo)并非控制整個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，這也從未是研究的初衷。

保羅：通過(guò)刺激將患者從抑郁狀態(tài)“拉出”后，無(wú)法確保其必然進(jìn)入健康狀態(tài)。這就像將人從沼澤中救起后，還需觀察其落地點(diǎn)是否安全。能否通過(guò)設(shè)計(jì)康復(fù)方案（如聯(lián)合心理治療），提高“安全著陸”的概率？

克里斯：好問(wèn)題，目前尚無(wú)定論。但觀察到患者在康復(fù)期同步接受心理治療時(shí)效果更優(yōu)，這或許是提升“安全著陸概率”的關(guān)鍵干預(yù)手段。

保羅：大腦曾經(jīng)陷入過(guò)抑郁狀態(tài)，若無(wú)根本改變，很可能重蹈覆轍。長(zhǎng)期固化的神經(jīng)回路，為何會(huì)主動(dòng)轉(zhuǎn)向健康態(tài)？

克里斯：當(dāng)前機(jī)制尚不明確。但前文發(fā)現(xiàn)的白質(zhì)異常可能形成“情緒沼澤”（易將患者拉回抑郁），修復(fù)此類(lèi)異?；蚩勺钄鄰?fù)發(fā)路徑。當(dāng)然，這仍需深入研究。

你可以在腦內(nèi)安裝一個(gè)刺激器，但這可能會(huì)觸發(fā)多重未知變化。我的核心理念是構(gòu)筑“護(hù)欄”以免陷入抑郁，而非控制所有神經(jīng)活動(dòng)，人類(lèi)仍需保留悲傷的權(quán)利。

保羅：確實(shí)如此！妮可并非要求我們控制復(fù)雜系統(tǒng)的每毫秒細(xì)節(jié)，而是通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵“旋鈕”實(shí)現(xiàn)定向改變，這是調(diào)控的一種形式。

克里斯：您所說(shuō)的“調(diào)控”，強(qiáng)調(diào)的是干預(yù)結(jié)果的可預(yù)測(cè)性，是嗎？在響應(yīng)治療的患者亞群中，我們觀察到癥狀演變存在可預(yù)測(cè)性（盡管時(shí)間尺度未必精確）。這種可預(yù)測(cè)性正是生物標(biāo)志物的價(jià)值所在。

保羅：這可視為“調(diào)控”的初級(jí)版本。

克里斯：最基礎(chǔ)的版本。

臨床困局：

量表之殤與客觀診斷曙光

保羅：請(qǐng)您簡(jiǎn)要說(shuō)明，您如何運(yùn)用AI技術(shù)？記錄局部場(chǎng)電位后，通過(guò)“生成因果解釋框架”（本質(zhì)是機(jī)器學(xué)習(xí)模型）分析信號(hào)，能否用通俗語(yǔ)言描述其原理？若無(wú)現(xiàn)代AI工具，此研究能否實(shí)現(xiàn)？

克里斯：核心問(wèn)題并非AI技術(shù)，而是定義“康復(fù)信號(hào)”的本質(zhì)。這需要臨床團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)智慧，容我舉例說(shuō)明，我們沒(méi)有采用傳統(tǒng)量表評(píng)分，如漢密爾頓抑郁量表HAMD-17，讓患者每周自行報(bào)告“我感到快樂(lè)/有動(dòng)力”。

我們?cè)鴩L試用腦信號(hào)預(yù)測(cè)其周際波動(dòng)，但效果不佳。多種技術(shù)（如廣義回歸分析）均告失敗。后來(lái)，我們反思意識(shí)到，量表評(píng)分本身受多重混雜因素影響（如近期事件偏差），未必純粹反映抑郁狀態(tài)。

保羅：確實(shí)，例如失眠既可是抑郁誘因，也可被抑郁引發(fā)，形成循環(huán)因果。

克里斯：這正是已知共病現(xiàn)象。若僅需復(fù)現(xiàn)量表評(píng)分，則無(wú)需額外研究，既無(wú)臨床價(jià)值，亦無(wú)科學(xué)突破意義。項(xiàng)目初期我們已反復(fù)確認(rèn)，臨床團(tuán)隊(duì)并不完全信任該量表的細(xì)微波動(dòng)，例如量表中間值（如15分→16分）的變動(dòng)，實(shí)際診療中不會(huì)據(jù)此調(diào)整方案。

究竟哪些部分可信？極端分?jǐn)?shù)區(qū)間最具臨床共識(shí)，超高分?jǐn)?shù)明確表征患者處于痛苦狀態(tài)。通常更高分才具確定性。同理，當(dāng)評(píng)分降至低區(qū)間（本量表＜8分），臨床團(tuán)隊(duì)一致認(rèn)定患者已康復(fù)。

保羅：而中間分?jǐn)?shù)恰是“診斷模糊區(qū)”。

克里斯：尤其在康復(fù)期，患者體驗(yàn)新舊情緒交織，量表反饋易出現(xiàn)非特異性偏差（如難以區(qū)分焦慮與抑郁）。

患者常坦言“無(wú)法分辨差異”。因此我們聚焦于具有高度可信度的極端值區(qū)間。研究首月，這組患者在治療首月均被臨床專(zhuān)家組一致判定為重度抑郁狀態(tài)；至研究末期，90%患者產(chǎn)生治療響應(yīng)（評(píng)分降幅達(dá)50%，符合藥物試驗(yàn)金標(biāo)準(zhǔn)），其中70%的患者評(píng)分低于臨床緩解閾值。

保羅：這結(jié)果實(shí)在令人震撼！

克里斯：這以結(jié)果無(wú)疑凝聚了團(tuán)隊(duì)上下數(shù)十載心血（項(xiàng)目啟動(dòng)前期就已積累十年經(jīng)驗(yàn)）。這離不開(kāi)我們兼具專(zhuān)業(yè)深度與熱忱臨床團(tuán)隊(duì)，當(dāng)然，也存在些許科研機(jī)緣，畢竟如此高響應(yīng)率絕對(duì)遠(yuǎn)超常規(guī)臨床試驗(yàn)預(yù)期。

全程見(jiàn)證這組數(shù)據(jù)，我深感幸運(yùn)。因?yàn)轫憫?yīng)率極高（90%），我們無(wú)需糾結(jié)響應(yīng)者與非響應(yīng)者之分，轉(zhuǎn)而聚焦響應(yīng)者群體的個(gè)體差異特征。研究結(jié)束時(shí)的數(shù)據(jù)具有高度一致性：除一名無(wú)響應(yīng)者外，其余均已康復(fù)。

技術(shù)革命：

生成式AI如何照亮神經(jīng)黑箱

克里斯：于是，我們果斷舍棄診斷模糊區(qū)的中間數(shù)據(jù)。問(wèn)題也因此簡(jiǎn)化為經(jīng)典分類(lèi)任務(wù)：利用高可信度的首末月標(biāo)簽數(shù)據(jù)訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型。在嘗試多種算法效果相近后，最終選擇結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的多層感知機(jī)（Multilayer Perceptron, MLP）（受限于腦機(jī)接口數(shù)據(jù)采集量，無(wú)需復(fù)雜深度學(xué)習(xí)架構(gòu)）。

保羅：在AI模型中，這恰是最基礎(chǔ)的，本質(zhì)是種前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（feed-forward network）。

克里斯：正是。在技術(shù)選型中，我們嘗試了多種模型（包括如今泛稱(chēng)為AI的技術(shù)），像邏輯回歸這類(lèi)傳統(tǒng)方法同樣有效，不同模型均展現(xiàn)出穩(wěn)定的預(yù)測(cè)能力。我們更強(qiáng)調(diào)AI標(biāo)簽的價(jià)值，模型揭示了跨患者群體的共性規(guī)律：從病重到康復(fù)期，大腦存在普適性狀態(tài)切換信號(hào)。該模型基于響應(yīng)者群體整體訓(xùn)練（非個(gè)體定制），證明這種神經(jīng)特征變化具有廣泛一致性。

隨之而來(lái)的核心問(wèn)題是：模型究竟捕捉到何種生物標(biāo)志物變化？這是機(jī)器學(xué)習(xí)“黑箱困境”的經(jīng)典挑戰(zhàn)。為破解此難題，我們采用了實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的“生成因果解釋器”（可解釋AI技術(shù)）。這與傳統(tǒng)圖像識(shí)別（如區(qū)分自行車(chē)和小狗）有本質(zhì)不同。

在我們開(kāi)展此項(xiàng)工作時(shí)，多數(shù)可解釋AI聚焦于圖像領(lǐng)域。彼時(shí)正值生成模型技術(shù)黎明期（早于生成式AI革命），我們嘗試搭建自編碼器（Autoencoder）、變分自編碼器（Variational Autoencoder, VAE）等基礎(chǔ)架構(gòu)。

我們的核心技術(shù)思路是：先訓(xùn)練一個(gè)黑箱分類(lèi)器區(qū)分病態(tài)與健康狀態(tài)的腦電模式，繼而凍結(jié)其參數(shù)，以此獲得一個(gè)固定的黑箱判別器。輸入腦電數(shù)據(jù)后，它將輸出狀態(tài)標(biāo)簽，“此刻大腦處于病態(tài)”或“此刻大腦處于健康狀態(tài)”。在此凍結(jié)模型基礎(chǔ)上，生成因果解釋器本質(zhì)上是一個(gè)生成式AI模型。以今日技術(shù)類(lèi)比，它類(lèi)似Midjourney或ChatGPT，但訓(xùn)練目標(biāo)并非生成文字圖像，而是合成腦電數(shù)據(jù)。其輸出數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)特性上與真實(shí)記錄的腦電信號(hào)一致。

保羅：這類(lèi)似于自編碼器架構(gòu)。

克里斯：正是，其本質(zhì)其實(shí)是變分自編碼器（VAE）。核心差異在于，VAE在編碼器與解碼器之間構(gòu)建了潛空間（latent space），一個(gè)低維表征層。數(shù)據(jù)經(jīng)編碼器壓縮至該潛空間（實(shí)現(xiàn)降維），再通過(guò)解碼器重建，使輸出數(shù)據(jù)在統(tǒng)計(jì)特性上匹配原始輸入。

保羅：為生成有效數(shù)據(jù)，需在潛空間特定概率區(qū)域采樣。

克里斯：這正是訓(xùn)練目標(biāo)，構(gòu)建匹配數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)特性的潛空間。當(dāng)腦電數(shù)據(jù)經(jīng)編碼器映射至潛空間后，可沿各維度移動(dòng)數(shù)據(jù)點(diǎn)位置，再經(jīng)解碼器重建以觀察變化。這些潛空間維度雖無(wú)預(yù)設(shè)名稱(chēng)或標(biāo)簽，但如同可雙向調(diào)節(jié)的旋鈕。

我們的獨(dú)特訓(xùn)練策略是：在要求VAE生成統(tǒng)計(jì)不可分的腦電數(shù)據(jù)同時(shí)，指定潛空間中某一維度承擔(dān)特殊任務(wù)，超越常規(guī)統(tǒng)計(jì)表征，直接關(guān)聯(lián)黑箱分類(lèi)器的輸出結(jié)果。

具體而言，即生成模型產(chǎn)出無(wú)限量合成腦電數(shù)據(jù)，輸入分類(lèi)器獲取“病態(tài)/健康”標(biāo)簽，將該判別信號(hào)反饋至VAE訓(xùn)練，要求特殊維度解釋分類(lèi)決策。

最終我們可以實(shí)現(xiàn)，將原始病態(tài)腦電數(shù)據(jù)編碼至潛空間，沿特殊維度移動(dòng)數(shù)據(jù)點(diǎn)，重建后的數(shù)據(jù)逆轉(zhuǎn)分類(lèi)器原判定（如病態(tài)→健康）。這本質(zhì)是生成模型對(duì)“如何使病態(tài)腦電呈現(xiàn)康復(fù)特征”的求解，如同指令ChatGPT優(yōu)化文本，但我們直接在潛空間操作。調(diào)節(jié)其他維度雖會(huì)改變腦電特征，但不會(huì)影響分類(lèi)器判斷。

保羅：其他維度是獨(dú)立于健康指標(biāo)的垂直維度。

克里斯：正是，技術(shù)術(shù)語(yǔ)中稱(chēng)其為“不變維度（invariant dimensions）”，因?yàn)榉诸?lèi)器完全忽略這些維度。而真正的生物標(biāo)志物正是那條特殊維度，我們可以棄用分類(lèi)器，甚至舍棄生成模型的解碼器。只需將腦電數(shù)據(jù)經(jīng)編碼器映射至該維度，檢測(cè)坐標(biāo)位置即可獲知健康狀態(tài)。

保羅：假設(shè)刻度范圍0-10，當(dāng)讀數(shù)為9時(shí)提示病態(tài)，讀數(shù)為1時(shí)標(biāo)志健康。這便是指示疾病狀態(tài)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

克里斯：本質(zhì)是追問(wèn)“這個(gè)大腦處于病態(tài)的概率相對(duì)于健康狀態(tài)的概率是多少？”這賦予我們能力。由于我們確實(shí)擁有解碼器，若需要，我們可以轉(zhuǎn)動(dòng)那個(gè)旋鈕并觀察哪些特征發(fā)生變化。這使我們能夠可視化并明確，β波段信號(hào)需增強(qiáng)，且需與其他信號(hào)保持特定比例關(guān)系，以及其他信號(hào)的變化。通過(guò)生成模型，我們實(shí)際能觀測(cè)到，究竟哪些特征的改變，會(huì)導(dǎo)致黑箱分類(lèi)器重新判定大腦從病態(tài)轉(zhuǎn)為健康狀態(tài)。

保羅：若沒(méi)有現(xiàn)代人工智能，這一切都不可能實(shí)現(xiàn)。

克里斯：確實(shí)如此，至少無(wú)法以當(dāng)前方式實(shí)現(xiàn)。AI不僅小幅提升性能，更賦予我們“透視神經(jīng)機(jī)制”的能力。試想，若無(wú)現(xiàn)代機(jī)器學(xué)習(xí)工具，我們只能盲目猜測(cè)哪些特征關(guān)鍵。注意，這里并非都是單一特征（如β波段變化）。當(dāng)前研究表明，這是跨頻段的復(fù)合信號(hào)，需觀測(cè)多頻段相對(duì)變化的動(dòng)態(tài)平衡。

保羅：這意味著需窮舉驗(yàn)證所有特征組合的可能性？

克里斯：是的?；蛟S存在某些特征子集可獨(dú)立生效（這將大幅簡(jiǎn)化設(shè)備設(shè)計(jì)）。但現(xiàn)階段，我們?nèi)狈γ鞔_搜尋目標(biāo)。唯有采用數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法，基于關(guān)鍵臨床定義，讓數(shù)據(jù)自我揭示哪些特征在變化、如何變化。

未竟之路：

神經(jīng)調(diào)控的三大終極挑戰(zhàn)

保羅：當(dāng)前是否是神經(jīng)調(diào)控療法的黃金時(shí)代，我們是否即將破解復(fù)雜精神疾病的機(jī)制？當(dāng)前面臨哪些核心阻礙？

克里斯：身處此時(shí)此刻確實(shí)激動(dòng)人心，我們正窺見(jiàn)未來(lái)醫(yī)療的曙光。雅培神經(jīng)調(diào)控（Abbott Neuromodulation）已啟動(dòng)企業(yè)資助的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，推動(dòng)此類(lèi)療法從研究走向臨床普惠。

我們的合作伙伴美敦力（Medtronic）也在持續(xù)投資底層技術(shù)，盡管當(dāng)前設(shè)備仍是單通道刺激/記錄的“初代工具”，但神經(jīng)科技界的高分辨率之夢(mèng)正在落地。隨著腦機(jī)接口（BCI）新技術(shù)實(shí)現(xiàn)了千通道記錄，更高精度的神經(jīng)調(diào)控正在成為可能。

保羅：你們已證明，有限資源亦可撬動(dòng)重大突破。

克里斯：正是。這或許是這一領(lǐng)域的核心命題：我們已用低分辨率技術(shù)取得巨大突破，而高分辨率技術(shù)正在興起，該如何應(yīng)用它？它是否有價(jià)值？這是我們持續(xù)面臨的拷問(wèn)。我認(rèn)為，在真正獲取高維數(shù)據(jù)之前，我們無(wú)從定論?；蛟S擁有數(shù)千通道記錄能力時(shí)，我們能實(shí)現(xiàn)非凡突破；也可能情緒作為全局狀態(tài)，單通道就足以捕獲核心信號(hào)使人康復(fù)，超出此范圍的采樣反而是冗余。真相未知，因?yàn)槲覀儚奈凑嬲杉^(guò)這類(lèi)數(shù)據(jù)。

從技術(shù)和科學(xué)角度看，此刻都令人無(wú)比振奮。過(guò)去十年的認(rèn)知飛躍，正催生三大變革：疾病治愈新可能、投資經(jīng)濟(jì)回報(bào)，以及為爆炸式增長(zhǎng)的新興神經(jīng)科技產(chǎn)業(yè)培養(yǎng)人才梯隊(duì)。

然而，當(dāng)前存在巨大的憂慮（這種擔(dān)憂完全合理），我們過(guò)去數(shù)十年所依賴(lài)的發(fā)展模式，未來(lái)恐難以為繼。未來(lái)數(shù)年將揭示真相，但這種焦慮已開(kāi)始產(chǎn)生實(shí)質(zhì)影響。我已觀察到：參與科研培訓(xùn)項(xiàng)目者銳減，赴美加入我們科研訓(xùn)練體系的人日漸減少，而這一體系本是全球科研進(jìn)步的基石。

如果你問(wèn)我還有什么在阻礙我們向前，那就是我們是人類(lèi)這一點(diǎn)。人類(lèi)的精力終究有限。此類(lèi)研究復(fù)雜度極高，僅采集微量數(shù)據(jù)就需漫長(zhǎng)時(shí)間；并且耗資巨大，需資金與基礎(chǔ)設(shè)施的雙重支撐。更宏大的命題在于，這遠(yuǎn)非單個(gè)實(shí)驗(yàn)室或某類(lèi)研究的困境?？茖W(xué)界亟需向公眾闡明研究?jī)r(jià)值，此刻正是關(guān)鍵窗口期。實(shí)現(xiàn)路徑多樣，我們這次對(duì)談，恰是這迫切需求中的光明燈塔。公眾更需決斷，在諸多事業(yè)中，科研應(yīng)占據(jù)何種價(jià)值位階？如何配置資金、時(shí)間與資源？我懇切希望，人類(lèi)能就“科學(xué)研究是文明根基”達(dá)成共識(shí)，這將是社會(huì)必須面對(duì)的對(duì)話。

保羅：本想開(kāi)個(gè)卑劣的玩笑：我和同事們這么“需要情緒調(diào)節(jié)”，恐怕得預(yù)約你們的DBS治療了，畢竟你們的狀態(tài)好到令人嫉妒！當(dāng)然，這是對(duì)嚴(yán)肅疾病的玩笑話，還請(qǐng)勿怪。

克里斯：我確實(shí)感受到這種樂(lè)觀信念。對(duì)于人類(lèi)共同的未來(lái)前景，我抱有最高程度的期待。每個(gè)人產(chǎn)生這種信念的緣由各不相同，就我個(gè)人而言，即使只聚焦于我們有限的研究領(lǐng)域，見(jiàn)證一位患者生命發(fā)生根本轉(zhuǎn)變的震撼體驗(yàn)，已足以重新定義我的科研使命，并讓我看到更多可能性。

編譯后記

編譯完這場(chǎng)克里斯的深度對(duì)談，仿佛經(jīng)歷了一場(chǎng)從神經(jīng)實(shí)驗(yàn)室到人類(lèi)心靈深處的探險(xiǎn)。這場(chǎng)對(duì)話遠(yuǎn)超技術(shù)本身，它揭示了當(dāng)代科研最前沿的探索范式，在數(shù)據(jù)與人性、算法與倫理、個(gè)體痛苦與群體解決方案之間構(gòu)建精密接口。這場(chǎng)對(duì)話最終揭示，科技的價(jià)值不在于炫酷，而在于照亮人類(lèi)最古老的痛苦。當(dāng)尖端技術(shù)真正服務(wù)于人之困境，科學(xué)才完成從實(shí)驗(yàn)室到生命的完美閉環(huán)。

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天橋腦科學(xué)研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute）是由陳天橋、雒芊芊夫婦出資10億美元?jiǎng)?chuàng)建的世界最大私人腦科學(xué)研究機(jī)構(gòu)之一，圍繞全球化、跨學(xué)科和青年科學(xué)家三大重點(diǎn)，支持腦科學(xué)研究，造福人類(lèi)。

Chen Institute與華山醫(yī)院、上海市精神衛(wèi)生中心設(shè)立了應(yīng)用神經(jīng)技術(shù)前沿實(shí)驗(yàn)室、人工智能與精神健康前沿實(shí)驗(yàn)室；與加州理工學(xué)院合作成立了加州理工天橋神經(jīng)科學(xué)研究院。

Chen Institute建成了支持腦科學(xué)和人工智能領(lǐng)域研究的生態(tài)系統(tǒng)，項(xiàng)目遍布?xì)W美、亞洲和大洋洲，包括、、、科研型臨床醫(yī)生獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃、、、大圓鏡科普等。