抑郁癥是一種常見但復(fù)雜的精神疾病，全球有數(shù)億人受其困擾。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物通常需要數(shù)周甚至數(shù)月才能起效，且對(duì)部分患者無效。相比之下，氯胺酮和電休克（ECT）療法能在幾小時(shí)內(nèi)顯著緩解抑郁癥狀，尤其對(duì)于難治性抑郁癥患者具有突破性療效。盡管這些療法已被廣泛應(yīng)用數(shù)十年，其背后的作用機(jī)制卻一直是個(gè)謎。

圖片來源：123RF

今日，北京腦科學(xué)與類腦研究所羅敏敏團(tuán)隊(duì)在《自然》期刊發(fā)表了全新研究成果。研究發(fā)現(xiàn)大腦中的信號(hào)分子——腺苷（Adenosine）是氯胺酮與電休克治療發(fā)揮快速抗抑郁作用的關(guān)鍵信號(hào)分子。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究者提出了一種名為“間歇性低氧干預(yù)”（aIH）的方案，能夠以安全、可控的方式誘導(dǎo)大腦腺苷釋放，從而產(chǎn)生顯著的抗抑郁效果。

腺苷是一種天然存在于人體內(nèi)的嘌呤核苷，它在大腦中扮演著“鎮(zhèn)定劑”的角色。當(dāng)我們睡眠不足或大腦過度活躍時(shí)，腺苷水平會(huì)上升，幫助我們放松、入睡，并保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞不受損害。

腺苷主要通過兩種受體發(fā)揮作用：A1受體和A2A受體。它們像是大腦中的“剎車”和“油門調(diào)節(jié)器”，共同調(diào)控情緒、學(xué)習(xí)記憶和神經(jīng)可塑性。過去已有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪、生酮飲食等能提升腺苷水平的干預(yù)手段，具有一定的抗抑郁效果。

最新研究中，作者首先對(duì)小鼠特定腦區(qū)細(xì)胞外腺苷濃度的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示，在給予亞麻醉劑量氯胺酮后，小鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮層與海馬體中腺苷水平迅速且持續(xù)升高，而伏隔核區(qū)域未觀察到類似變化。同樣，在實(shí)施電休克療法時(shí)，內(nèi)側(cè)前額葉皮層中也檢測(cè)到了相似的腺苷釋放反應(yīng)。因此，盡管氯胺酮是化學(xué)藥物，電休克療法是物理療法，它們卻通過同一座橋梁——腺苷信號(hào)，來發(fā)揮快速抗抑郁作用。

▲氯胺酮與電休克治療誘導(dǎo)內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷顯著升高（圖片來源：參考資料[1]）

在缺失腺苷A1或A2A受體表達(dá)基因的小鼠中，氯胺酮與電休克特定實(shí)驗(yàn)中均失去了抗抑郁作用。而在野生型小鼠中，系統(tǒng)性注射A1或A2A受體拮抗劑同樣阻斷了氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)。值得注意的是，受體敲除并未影響氯胺酮誘導(dǎo)的腺苷釋放，也不影響其導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)，表明腺苷信號(hào)通路在治療作用中具有特異性。

為進(jìn)一步定位腺苷信號(hào)發(fā)揮作用的腦區(qū)，研究者在神經(jīng)環(huán)路水平進(jìn)行了功能驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，直接向內(nèi)側(cè)前額葉皮層注射腺苷，或誘導(dǎo)內(nèi)源性腺苷釋放，均可在抑郁模型小鼠中快速產(chǎn)生抗抑郁樣行為。相反，在同一區(qū)域破壞腺苷受體，會(huì)阻斷系統(tǒng)性給予氯胺酮所產(chǎn)生的治療效果。這些證據(jù)表明，內(nèi)側(cè)前額葉皮層是腺苷信號(hào)介導(dǎo)快速抗抑郁效應(yīng)的核心節(jié)點(diǎn)。

▲內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷信號(hào)對(duì)抗抑郁效應(yīng)的必要性與充分性（圖片來源：參考資料[1]）

在機(jī)制層面，研究進(jìn)一步探討了氯胺酮提升細(xì)胞外腺苷的來源。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，氯胺酮并非來自細(xì)胞外核苷酸水解，而更可能來源于細(xì)胞內(nèi)部。根據(jù)分析結(jié)果，研究描繪了一條新的信號(hào)通路：氯胺酮通過調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝，增加細(xì)胞內(nèi)腺苷含量，并通過核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體釋放到細(xì)胞外。最終，腺苷會(huì)激活A(yù)1/A2A受體，發(fā)揮抗抑郁作用。

既然腺苷是關(guān)鍵，能否開發(fā)出提升腺苷水平的氯胺酮衍生物？

為此，研究團(tuán)隊(duì)合成了31種氯胺酮類似物，并以其提升腺苷的能力作為篩選指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去氯氯胺酮在低劑量下即可誘導(dǎo)更強(qiáng)、更持久的腺苷信號(hào)，并在行為學(xué)測(cè)試中展現(xiàn)出優(yōu)于氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)，同時(shí)其引發(fā)的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)副作用顯著減少。

▲氯胺酮誘導(dǎo)大腦腺苷釋放機(jī)制（圖片來源：參考資料[1]）

此外，研究者還探索了通過非藥物手段提升腦內(nèi)腺苷水平的可行性。結(jié)果表明，一種安全可控的急性間歇性低氧干預(yù)（aIH）能夠有效誘導(dǎo)內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷釋放，并在抑郁模型小鼠中產(chǎn)生依賴于腺苷受體的快速抗抑郁作用。

總體而言，該研究首次揭示了腺苷信號(hào)通路是氯胺酮與電休克療法產(chǎn)生快速抗抑郁效應(yīng)的共同機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)快速抗抑郁機(jī)制的理解，也為開發(fā)基于腺苷信號(hào)調(diào)控、具有更高安全性的新型抗抑郁策略（包括小分子藥物及非藥物干預(yù)）提供了明確的方向與堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

參考資料：

[1] Yue, C., Wang, N., Zhai, H. et al. Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09755-9

[2] Nature重磅！北京腦所羅敏敏實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)抑郁癥治療新機(jī)制，或?qū)㈩嵏矀鹘y(tǒng)治療手段 Retrieved from https://cibr.ac.cn/#/detail/researchAchievementpaper/30a26913314c47e18d2de42be4ef3351

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