慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球公共衛(wèi)生領域的一大挑戰(zhàn)，迄今尚無有效的治療性乙肝疫苗獲批上市。高載量的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）可通過多種機制誘導機體產生免疫耐受，成為實現(xiàn)慢性乙肝功能性治愈的主要障礙。傳統(tǒng)的蛋白或多肽疫苗通常依賴樹突狀細胞（DC）對抗原的被動攝取，這種遞送方式難以有效突破HBV介導的免疫耐受；此外，體外構建的重組抗原往往無法正確模擬病毒天然表位的空間構象；同時，以外源形式引入抗原還可能增加炎癥反應的風險。因此，如何設計一種新型治療藥物或策略，在實現(xiàn)抗原長期、穩(wěn)定清除的同時，有效恢復機體對HBV的適應性免疫應答，從而維持功能性治愈狀態(tài)，已成為當前亟待突破的關鍵科學難題。

針對這一挑戰(zhàn)，夏寧邵、羅文新團隊基于前期建立的功能化抗體技術平臺，成功構建了一類基于雙特異性抗體的新型“病毒獵手疫苗”——“特異性HBV抗原捕獲疫苗”（SHARP）。近日該研究成果以題為“Engineered virus-hunter vaccine overcomes HBV immune tolerance”的研究論文在線發(fā)表于Gut。

該研究通過對靶向HBsAg和DC的功能結構域進行工程化重構，該疫苗被賦予雙重功能：一方面具備針對HBV病毒顆粒的靶向識別與清除能力，另一方面可在捕獲抗原后實現(xiàn)對DC的內源性抗原靶向遞送。進一步地，通過偶聯(lián)TLR7/8免疫激動劑，該疫苗可強化病毒抗原的吞噬清除，并有效促進DC活化，最終激活HBV特異性免疫應答。數(shù)據(jù)顯示該疫苗能夠顯著降低血清中病毒及抗原載量，并提升DC對病毒抗原的攝取效率。在HBV慢性感染的小鼠模型中，SHARP治療可實現(xiàn)長達161天的病毒抗原清除效果，且可誘導機體產生具有保護作用的HBV中和抗體。研究進一步發(fā)現(xiàn)，SHARP能夠快速刺激體液免疫相關細胞，包括Tfh細胞、生發(fā)中心B細胞和漿細胞的比例和數(shù)量均上升，在脾臟中誘導活躍的生發(fā)中心的形成；并且在SHARP治療后小鼠生發(fā)中心B細胞和漿細胞中IgG相關基因的表達上調，IgA相關基因的表達下調，說明SAHRP治療促進了B細胞的類別轉化，最終通過分泌IgG型別的抗病毒抗體發(fā)揮長期保護作用。此外，SHARP治療誘導了抗病毒細胞免疫應答的恢復，主要表現(xiàn)為HBsAg和HBcAg特異性的CD4+和CD8+T細胞的細胞毒性分子的分泌顯著升高。同時，在對功能性治愈的小鼠進行HBV病毒再攻毒的研究中發(fā)現(xiàn)HBV無法建立慢性感染，且在免疫后到期的小鼠脾臟組織中檢測到顯著升高的記憶B細胞和病毒特異性B細胞以及各種記憶T細胞表型比例和數(shù)量的顯著上調，說明SHARP治療在慢乙肝小鼠模型中重建了抗病毒免疫記憶，從而實現(xiàn)對病毒感染的長效控制。

圖 HBV“病毒獵手疫苗”——SHARP分子設計與應答機制

綜上所述，我室提出并構建了一種針對慢性HBV感染的創(chuàng)新型“病毒獵手疫苗”策略，兼具降低病毒載量與激活特異性免疫應答的雙重功能。該策略基于抗體工程化技術，設計出一種可同時靶向HBV抗原和DC的雙特異性抗體分子。通過該抗體介導的DC高效攝取及吞噬作用，實現(xiàn)對病毒顆粒及抗原的持續(xù)清除，顯著降低循環(huán)系統(tǒng)中的病毒載量和抗原水平，從而為啟動機體免疫清除機制創(chuàng)造關鍵窗口期。這一策略有望重建HBV特異性的適應性免疫應答，逆轉慢性感染所導致的免疫耐受狀態(tài)，為慢乙肝提供一種具有前景的新治療路徑。

陳小青、劉雪、許濤、汪雅琳為該論文共同第一作者。我室夏寧邵、羅文新、劉雪，藥學院劉超為該論文共同通訊作者。

文章鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/11/05/gutjnl-2025-335806

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撰寫| BioArtMED

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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