鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴性的、非凋亡形式的細(xì)胞死亡，由脂質(zhì)過氧化物的累積觸發(fā)，自2012年被提出以來，已成為癌癥治療研究的熱點。

鐵死亡的核心調(diào)控機(jī)制涉及多個分子通路，其中谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）和鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）被認(rèn)為是兩大關(guān)鍵抑制因子。

GPX4通過還原脂質(zhì)過氧化物來保護(hù)細(xì)胞，而FSP1則通過還原輔酶Q10（CoQ10）來中和脂質(zhì)自由基，獨立于谷胱甘肽通路發(fā)揮作用。

FSP1在鐵死亡過程中的關(guān)鍵作用及其上下游通路 (圖源: TrendsinMolecular Medicine, September 2023, Vol. 29, No. 9)

近年來，F(xiàn)SP1作為潛在治療靶點受到廣泛關(guān)注，尤其是在癌癥領(lǐng)域。2025年11月《自然》雜志同期發(fā)表的兩項研究，分別從肺癌和黑色素瘤角度深入探討了FSP1的作用，揭示了其在特定腫瘤類型和微環(huán)境中的關(guān)鍵角色。本文將基于這兩項研究，綜合分析FSP1作為治療靶點的重要性和應(yīng)用前景。

FSP1在肺癌中的關(guān)鍵作用

第一項研究“靶向FSP1治療肺癌”通過基因工程小鼠模型（GEMMs）系統(tǒng)評估了FSP1在肺腺癌（LUAD）發(fā)生和發(fā)展中的功能。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在KRAS驅(qū)動的肺癌模型中，腫瘤特異性敲除FSP1或GPX4均能顯著抑制腫瘤生長，并伴隨脂質(zhì)過氧化水平的升高。

這表明肺癌細(xì)胞在體內(nèi)高度依賴FSP1來避免鐵死亡。值得注意的是，FSP1的缺失在體外培養(yǎng)條件下對細(xì)胞存活影響不大，但在體內(nèi)環(huán)境中卻能有效觸發(fā)鐵死亡，提示FSP1的作用具有微環(huán)境依賴性。

進(jìn)一步分析顯示，F(xiàn)SP1在肺癌組織中的表達(dá)隨著腫瘤進(jìn)展而上調(diào)，且與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。

相比之下，GPX4的表達(dá)在腫瘤中較為穩(wěn)定，且與臨床預(yù)后無顯著關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)突出了FSP1作為獨立預(yù)后指標(biāo)和治療靶點的潛力。

Gpx缺失導(dǎo)致肺癌細(xì)胞鐵死亡

研究還通過脂質(zhì)組學(xué)分析證實，F(xiàn)SP1敲除腫瘤中氧化磷脂物種累積，而外源性補(bǔ)充脂質(zhì)自由基捕獲抗氧化劑（如LIP1）或維生素E能夠逆轉(zhuǎn)這種表型，恢復(fù)腫瘤生長。

此外，研究團(tuán)隊使用小分子抑制劑icFSP1在多種臨床前模型中驗證了FSP1抑制的治療效果，單藥治療即能顯著延長生存期。

這些數(shù)據(jù)共同表明，F(xiàn)SP1在肺癌中扮演著不可替代的角色，尤其是在維持體內(nèi)氧化還原平衡方面。

FSP1在黑色素瘤淋巴轉(zhuǎn)移中的作用

第二項研究“淋巴節(jié)點環(huán)境驅(qū)動FSP1在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中的可靶向性”聚焦于黑色素瘤的淋巴轉(zhuǎn)移過程。

研究人員通過多代體內(nèi)篩選獲得了傾向于淋巴轉(zhuǎn)移的黑色素瘤細(xì)胞系，并發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在淋巴節(jié)點（LN）微環(huán)境中表現(xiàn)出顯著的代謝和表達(dá)譜變化。

具體而言，淋巴轉(zhuǎn)移細(xì)胞中谷氨酸-半胱氨酸連接酶（GCLC）表達(dá)下降，導(dǎo)致谷胱甘肽（GSH）合成減少，而FSP1表達(dá)上調(diào)。

這種變化與GPX4蛋白水平的下降形成對比，后者在低氧條件下通過泛素-蛋白酶體途徑被降解。

在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黑色素瘤細(xì)胞中GSH合成減少

淋巴節(jié)點微環(huán)境的低氧特性（氧濃度1-3%）被證明是調(diào)控GPX4穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。

在低氧條件下，GPX4發(fā)生泛素化并降解，而FSP1則通過N-肉豆蔻?；揎椂ㄎ挥诤酥苋苊阁w，發(fā)揮其抗鐵死亡功能。

氧氣濃度調(diào)控GPX4蛋白水平及細(xì)胞對于GPX4抑制的敏感程度

這種亞細(xì)胞定位變化在黑色素瘤細(xì)胞中尤為明顯，且依賴于N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶活性。功能實驗顯示，F(xiàn)SP1缺失細(xì)胞在低氧條件下對GPX4抑制劑更敏感，且脂質(zhì)過氧化水平顯著升高。

值得注意的是，FSP1抑制劑（如viFSP1和FSEN1）在體內(nèi)模型中能有效抑制淋巴節(jié)點腫瘤生長，但在皮下腫瘤中效果有限，突出了FSP1依賴性的微環(huán)境特異性。

FSP1抑制劑的治療潛力與機(jī)制

兩項研究均驗證了FSP1抑制劑的治療潛力。在肺癌模型中，icFSP1作為首個具有體內(nèi)活性的FSP1抑制劑，單藥治療即能顯著抑制腫瘤生長并延長生存期。其作用機(jī)制依賴于對FSP1酶活性的直接抑制，進(jìn)而觸發(fā)脂質(zhì)過氧化和鐵死亡。

在黑色素瘤模型中，viFSP1和FSEN1在淋巴轉(zhuǎn)移灶中表現(xiàn)出強(qiáng)效抗腫瘤活性，且這種效果在FSP1敲除細(xì)胞中消失，證實了其靶向特異性。

icFSP1的化學(xué)結(jié)構(gòu)

值得注意的是，F(xiàn)SP1抑制劑在體外實驗中往往不足以單獨誘導(dǎo)鐵死亡，但在體內(nèi)環(huán)境中卻能發(fā)揮顯著效果。這種差異可能源于體內(nèi)微環(huán)境的復(fù)雜性，包括低氧、脂質(zhì)組成和免疫細(xì)胞互作等因素。

此外，研究顯示FSP1與GPX4在功能上存在互補(bǔ)性：在GPX4缺失的情況下，F(xiàn)SP1能夠部分補(bǔ)償其功能，反之亦然。然而，在特定腫瘤類型（如肺癌和黑色素瘤淋巴轉(zhuǎn)移）中，F(xiàn)SP1成為主導(dǎo)性保護(hù)機(jī)制，這為其靶向治療提供了理論依據(jù)。

FSP1與細(xì)胞器定位

FSP1的亞細(xì)胞定位對其功能至關(guān)重要。在黑色素瘤淋巴轉(zhuǎn)移細(xì)胞中，F(xiàn)SP1通過N-肉豆蔻?；揎椄患谌苊阁w膜，這可能有助于其在低氧和氧化應(yīng)激條件下的快速響應(yīng)。

淋巴結(jié)中黑色素瘤細(xì)胞中的GCLC, GPX4 及FSP1調(diào)控 （圖源: Nature, 2025）

溶酶體作為鐵代謝和脂質(zhì)過氧化的關(guān)鍵場所，其膜穩(wěn)定性對細(xì)胞存活至關(guān)重要。FSP1的溶酶體定位可能通過局部中和脂質(zhì)自由基來保護(hù)細(xì)胞器完整性，這為理解鐵死亡的亞細(xì)胞調(diào)控提供了新視角。

在肺癌細(xì)胞中，F(xiàn)SP1則主要定位于質(zhì)膜和細(xì)胞質(zhì)，其功能與CoQ10還原密切相關(guān)。研究顯示，F(xiàn)SP1敲除腫瘤中還原型CoQ10與氧化型CoQ10比例下降，提示其酶活性受損。

這些發(fā)現(xiàn)表明，FSP1的功能可能因其細(xì)胞類型和微環(huán)境差異而具有多態(tài)性，這對其抑制劑的設(shè)計和應(yīng)用提出了更高要求。

臨床前證據(jù)與轉(zhuǎn)化前景

兩項研究均采用了多種臨床前模型，包括自發(fā)腫瘤模型、異種移植模型和患者來源移植瘤（PDX）模型，全面評估了FSP1靶向治療的可行性和有效性。

在肺癌模型中，F(xiàn)SP1抑制劑不僅抑制了原發(fā)腫瘤生長，還延長了總體生存期。在黑色素瘤模型中，F(xiàn)SP1抑制劑特異性靶向淋巴轉(zhuǎn)移灶，且與GCLC抑制劑聯(lián)用顯示出協(xié)同效應(yīng)。

FPS1的抗鐵死亡作用（圖源：Crit Rev Oncol Hematol. 2024 Oct;202:104440.）

然而，F(xiàn)SP1靶向治療仍面臨挑戰(zhàn)。首先，FSP1在正常組織中也廣泛表達(dá)，其抑制劑可能帶來潛在毒性。但值得注意的是，F(xiàn)sp1敲除小鼠表型正常，而Gpx4敲除則致死，提示FSP1抑制可能具有更寬的治療窗口。

其次，F(xiàn)SP1抑制劑的藥代動力學(xué)和組織分布需進(jìn)一步優(yōu)化，以提高其在腫瘤微環(huán)境中的富集。未來研究應(yīng)聚焦于聯(lián)合治療策略，例如與免疫檢查點抑制劑或代謝調(diào)節(jié)劑聯(lián)用，以增強(qiáng)抗腫瘤效果。

結(jié)論與展望

FSP1作為鐵死亡調(diào)控中的關(guān)鍵分子，在肺癌和黑色素瘤等惡性腫瘤中顯示出重要的治療價值。其作用不僅限于備份GPX4功能，而是在特定微環(huán)境中成為主導(dǎo)性保護(hù)機(jī)制。兩項《自然》研究從不同角度揭示了FSP1的調(diào)控機(jī)制和靶向潛力，為開發(fā)新型抗癌藥物提供了堅實依據(jù)。

未來研究應(yīng)致力于解析FSP1在不同腫瘤類型和階段中的表達(dá)和功能差異，并探索其與腫瘤免疫微環(huán)境的互作。此外，F(xiàn)SP1抑制劑的臨床轉(zhuǎn)化需要綜合考慮其安全性、耐藥性和聯(lián)合治療策略。隨著對鐵死亡機(jī)制理解的深入，F(xiàn)SP1有望成為繼GPX4之后又一重要的抗癌靶點，為精準(zhǔn)腫瘤治療開辟新路徑。

封面圖片:Cell Death & Disease11, Article number: 88 (2020) volume 11, Article number: 88 (2020)

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