腫瘤轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要誘因，代謝重編程是主要驅(qū)動(dòng)力。因此，有效靶向促轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵代謝途徑成為研究重點(diǎn)。

近日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所團(tuán)隊(duì)合作揭示了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞作為微環(huán)境乙酸供應(yīng)源，通過增加肝癌細(xì)胞乙酰輔酶A合成，促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制。這一發(fā)現(xiàn)為肝癌轉(zhuǎn)移提供了潛在的微環(huán)境干預(yù)靶點(diǎn)。

01

發(fā)現(xiàn)“乙酸生產(chǎn)車間”

在人體細(xì)胞復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)中，乙酰輔酶A是處于樞紐地位的關(guān)鍵分子，不僅參與能量代謝，也調(diào)控多種生物合成過程，堪稱細(xì)胞代謝的“雙重指揮官”。

研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞中乙酰輔酶A水平異常上升，會(huì)顯著增強(qiáng)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。合成乙酰輔酶A的重要原料是乙酸，也就是日常生活中食醋的主要成分——醋酸?？蒲腥藛T在肝癌組織內(nèi)部檢測(cè)到的乙酸濃度，高于癌細(xì)胞在血液中直接獲取的水平。這提示，在腫瘤“微環(huán)境”中，很可能潛伏著一些隱蔽的“乙酸生產(chǎn)車間”。

▲系統(tǒng)篩查肝癌微環(huán)境中的“乙酸生產(chǎn)車間”

為鎖定這些車間，研究對(duì)肝癌微環(huán)境中的各種細(xì)胞進(jìn)行了一場(chǎng)“身份篩查”。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一類被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞表現(xiàn)出意料之外的行為。這類細(xì)胞原本承擔(dān)清除有害物質(zhì)的任務(wù)，卻在腫瘤微環(huán)境中“轉(zhuǎn)變角色”，主動(dòng)合成并分泌乙酸，從而為癌細(xì)胞提供生成乙酰輔酶A的原料。

02

巨噬細(xì)胞的“叛變”

這些巨噬細(xì)胞如何“叛變”并轉(zhuǎn)而生產(chǎn)乙酸？機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞內(nèi)部激活了一條獨(dú)特的代謝途徑——脂質(zhì)過氧化—ALDH2酶通路。該通路如同“代謝開關(guān)”，調(diào)控乙酸的合成與釋放。

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，肝癌細(xì)胞利用腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞提供的乙酸，合成大量的乙酰輔酶A。隨后，乙酰輔酶A進(jìn)入細(xì)胞核，通過提高組蛋白H3的乙?；剑せ钆c癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)，從而為癌細(xì)胞向全身擴(kuò)散提供“助力”。

這一發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型中得到了驗(yàn)證：通過敲除巨噬細(xì)胞中的ALDH2基因，關(guān)閉乙酸供應(yīng)途徑，可削弱肝癌向肺部轉(zhuǎn)移的能力。

03

鎖定“關(guān)鍵推手”

機(jī)制研究顯示，肝癌細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸是關(guān)鍵“推手”。這一代謝廢物能夠激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞內(nèi)部的脂質(zhì)過氧化—ALDH2代謝途徑，從而啟動(dòng)乙酸合成。

研究揭開了肝癌微環(huán)境中的一場(chǎng)“秘密交易”：癌細(xì)胞先拋出其代謝廢物——“乳酸”作為信號(hào)，巧妙地“策反”本應(yīng)保衛(wèi)健康的巨噬細(xì)胞，轉(zhuǎn)而為其生產(chǎn)關(guān)鍵燃料——乙酸，從而助長(zhǎng)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。

▲肝癌微環(huán)境中乳酸—脂質(zhì)過氧化—ALDH2—乙酸的“秘密交易”

未來，精準(zhǔn)打擊這條“補(bǔ)給線”，有望成為遏制癌癥轉(zhuǎn)移的新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-025-01393-9

來源：中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所

責(zé)任編輯：侯茜