間斷禁食是一類深受減肥人群喜愛的飲食方式，它需要執(zhí)行者嚴(yán)格控制進(jìn)食的時間，比如一天之中只在10小時、8小時的窗口內(nèi)攝入食物。一些已有的研究數(shù)據(jù)顯示，堅持間斷禁食可以幫助調(diào)節(jié)血糖、血脂代謝，從而更有效地減輕體重。除此之外，間斷禁食也與多器官功能的改善相關(guān)。

過往研究表明，禁食24小時后，肌肉中就會出現(xiàn)線粒體自噬結(jié)構(gòu)，這也與禁食的健康益處有關(guān)。但具體哪些分子在禁食狀態(tài)下介導(dǎo)了線粒體自噬仍是一個謎。

圖片來源：123RF

近期，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院雷群英團(tuán)隊在《自然》（

Nature

研究中，作者首先使用了一種模擬輕度饑餓的培養(yǎng)液處理細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的線粒體質(zhì)量下降了，但這并非因為線粒體生成減少，而是因為自噬機(jī)制被激活了。這一點與過去發(fā)現(xiàn)的結(jié)果類似。

然而，令研究者意外的是，AMPK 和 mTOR 這兩個公認(rèn)的“細(xì)胞營養(yǎng)感知”通路并沒有產(chǎn)生顯著反應(yīng)。這意味著，有一條全新的、不為人知的信號通路在暗中指揮。

通過質(zhì)譜分析，研究團(tuán)隊將目光鎖定在細(xì)胞質(zhì)的乙酰輔酶A身上。

乙酰輔酶A是細(xì)胞代謝的核心樞紐，它連接著糖、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝。在經(jīng)典的認(rèn)知中，它主要通過作為蛋白質(zhì)乙?；牡孜飦碛绊懠?xì)胞功能。然而，這項研究發(fā)現(xiàn)，在饑餓狀態(tài)下，那些發(fā)生線粒體自噬的細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的乙酰輔酶A水平顯著下降了。

如果人為使用抑制劑降低細(xì)胞質(zhì)乙酰輔酶A的水平，即使在不饑餓的情況下，也能成功誘導(dǎo)線粒體自噬；反過來，在饑餓時額外補(bǔ)充乙酸（能在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A），那么饑餓誘導(dǎo)的線粒體自噬就會被有效遏制。

這表明，乙酰輔酶A的下降，是啟動線粒體自噬通路的關(guān)鍵信號指示。但細(xì)胞又是如何“讀取”這個信號的呢？

為了找到執(zhí)行這一任務(wù)的受體，研究人員進(jìn)行了一次大規(guī)模的基因篩選。在海量基因中，

NLRX1

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在NLRX1功能缺陷的細(xì)胞中，無論是通過饑餓還是藥物抑制乙酰輔酶A生成，都無法成功誘導(dǎo)線粒體自噬。在

NLRX1

分析實驗顯示，NLRX1蛋白的LRR結(jié)構(gòu)域形成了一個特殊的“口袋”。乙酰輔酶A能夠直接插入這個“口袋”，與NLRX1特異性結(jié)合。當(dāng)饑餓導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)乙酰輔酶A水平下降時，已經(jīng)結(jié)合的乙酰輔酶A從NLRX1上脫落。這會使NLRX1蛋白發(fā)生寡聚化，并后續(xù)啟動線粒體自噬。

這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了禁食益處的深層機(jī)制，也為癌癥治療提供新見解。例如，研究還發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞在接觸KRAS抑制劑時，能主動降低乙酰輔酶A的水平，從而激活了NLRX1介導(dǎo)的線粒體自噬。這相當(dāng)于癌細(xì)胞在藥物攻擊下啟動的“自救程序”：通過清理線粒體，減少了活性氧等有害物質(zhì)的產(chǎn)生，降低了氧化應(yīng)激，從而頑強(qiáng)地存活下來。這一發(fā)現(xiàn)有望為KRAS突變腫瘤治療帶來新的啟示。

參考資料：

[1] Zhang, Y., Shen, X., Shen, Y. et al. Cytosolic acetyl-coenzyme A is a signalling metabolite to control mitophagy. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09745-x

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