近日，跨國(guó)醫(yī)療巨頭強(qiáng)生公司（Johnson & Johnson）宣布將以30.5億美元現(xiàn)金收購(gòu)專(zhuān)注于新型靶向治療的生物科技初創(chuàng)公司Halda Therapeutics。

這家初創(chuàng)公司由耶魯大學(xué)Craig Crews教授創(chuàng)立，其創(chuàng)新的RIPTAC（受控誘導(dǎo)近接靶向嵌合體）藥物平臺(tái)通過(guò)“hold and kill”機(jī)制精準(zhǔn)靶向癌細(xì)胞，目前核心管線(xiàn)是用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的口服候選藥物HLD-0915。

Halda剛在10月公布首批臨床1/2期數(shù)據(jù)，顯示該藥在多線(xiàn)治療無(wú)效的晚期前列腺癌患者中安全耐受，部分患者的前列腺特異性抗原（PSA）和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）水平均顯著下降。

01.

Halda Therapeutics：蛋白降解先驅(qū)再拓新途，RIPTAC破解抗癌耐藥困局

Halda Therapeutics成立于2019年，由分子生物學(xué)家Craig Crews創(chuàng)立。Crews教授早年聯(lián)合創(chuàng)立了開(kāi)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤藥物Kyprolis（Proteolix公司）和全球首例PROTAC新藥公司Arvinas，被認(rèn)為是靶向蛋白降解領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)者。Halda的名稱(chēng)源自古北歐語(yǔ)中“to hold（持握）”之意，寓意其研發(fā)的RIPTAC藥物能夠“鉤住”兩種蛋白并發(fā)揮作用。

據(jù)官網(wǎng)介紹，RIPTAC是一種雙功能小分子，一端結(jié)合腫瘤特異性蛋白、一端結(jié)合細(xì)胞必需蛋白，兩者被緊密拉攏形成全新的三元復(fù)合體，關(guān)閉關(guān)鍵功能蛋白的活性并誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。這一機(jī)制直接面向“不可成藥”靶點(diǎn)或伴隨耐藥出現(xiàn)的分子，通過(guò)制造新型蛋白-蛋白相互作用來(lái)克服傳統(tǒng)精準(zhǔn)療法易失效的局限。

Halda的研發(fā)重心是口服RIPTAC抗癌藥物。目前其管線(xiàn)最先進(jìn)的候選藥物HLD-0915，靶向前列腺癌常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)因子雄激素受體（AR）和關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子BRD4。HLD-0915設(shè)計(jì)成一端結(jié)合AR（在前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá)），另一端結(jié)合必需蛋白BRD4，形成三元復(fù)合體并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)關(guān)閉BRD4功能，從而選擇性殺滅前列腺癌細(xì)胞。重要的是，這種“hold”機(jī)制不依賴(lài)于腫瘤驅(qū)動(dòng)突變；即使AR發(fā)生變異，HLD-0915依然能有效誘導(dǎo)BRD4喪失功能并發(fā)揮抗癌作用。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，口服HLD-0915可使前列腺癌腫瘤縮小、PSA水平下降，同時(shí)顯示出優(yōu)良的治療指數(shù)。Halda已在今年9月啟動(dòng)了HLD-0915的1/2期臨床試驗(yàn)，初步數(shù)據(jù)顯示，HLD-0915耐受良好，已經(jīng)觀(guān)察到多名晚期患者的PSA和ctDNA水平明顯下降，并有患者影像學(xué)上出現(xiàn)部位腫瘤縮小。目前HLD-0915已獲美國(guó)FDA授予快速通道資格，正在評(píng)估用于mCRPC的更早期治療線(xiàn)。

Halda首個(gè)RIPTAC候選藥HLD-0915通過(guò)“持握-殺死”機(jī)制發(fā)揮作用。

（一端以雄激素受體(AR)為腫瘤標(biāo)志物，定位前列腺癌細(xì)胞，另一端結(jié)合關(guān)鍵蛋白BRD4，形成三元復(fù)合體并抑制BRD4功能，選擇性觸發(fā)前列腺癌細(xì)胞死亡。）

除前列腺癌外，Halda管線(xiàn)中還有針對(duì)雌激素或孕激素受體陽(yáng)性(HR+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的RIPTAC項(xiàng)目，處于臨床前至臨床前優(yōu)化階段。公司宣稱(chēng)利用在乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)的標(biāo)志蛋白，使該RIPTAC能夠?qū)钚跃劢褂谀[瘤區(qū)域并觸發(fā)癌細(xì)胞死亡。

Halda管線(xiàn)進(jìn)展一覽

目前，Halda累計(jì)融資超2億美元，其主要投資者包括Canaan、Access Biotechnology、Deep Track、Frazier、RA Capital、Vida Ventures、Boxer Capital和泰和創(chuàng)投等。從創(chuàng)立到獲業(yè)界認(rèn)可，Halda吸引了生物醫(yī)藥領(lǐng)域的資深管理者加盟，例如CEO Christian Schade曾任Flagship Pioneering合伙人。

02.

強(qiáng)生：年內(nèi)兩度大額并購(gòu)，錨定創(chuàng)新療法

近年來(lái)，為應(yīng)對(duì)其核心藥物如免疫疾病重磅藥Stelara失去專(zhuān)利獨(dú)占權(quán)的挑戰(zhàn)，強(qiáng)生積極進(jìn)軍高增長(zhǎng)治療領(lǐng)域。此次收購(gòu)是強(qiáng)生今年第二筆重磅交易。

今年1月，強(qiáng)生以約146億美元收購(gòu)腦神經(jīng)藥物開(kāi)發(fā)商Intra-Cellular Therapies，獲取其已上市的抑郁癥藥物CAPLYTA及在研項(xiàng)目。此次收購(gòu)Halda是強(qiáng)生2025年的第二個(gè)重磅收購(gòu)案；此外，去年強(qiáng)生還以131億美元收購(gòu)了心臟病介入器械商Shockwave Medical。顯而易見(jiàn)，強(qiáng)生正通過(guò)一系列并購(gòu)在創(chuàng)新藥物和高端醫(yī)療器械領(lǐng)域快速擴(kuò)張，尋找新的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)。

在腫瘤領(lǐng)域，強(qiáng)生擁有強(qiáng)大的研發(fā)管線(xiàn)和產(chǎn)品組合：其前列腺癌主要藥物包括Zytiga（阿比特龍片）、Akeega（尼拉帕利+醋酸阿比特龍）和Erleada（阿帕魯胺）。此外，強(qiáng)生還收購(gòu)了抗PSMA抗體偶聯(lián)藥物ARX517（2024年以20億美元并購(gòu)Ambrx獲得），在研項(xiàng)目中還有靶向KLK2的雙特異抗體pasitomig等。

總的來(lái)說(shuō)，強(qiáng)生在前列腺癌治療領(lǐng)域已經(jīng)建立了深厚基礎(chǔ)。此次選擇收購(gòu)Halda，不僅是看中了RIPTAC這一全新藥物模式，也表明強(qiáng)生有意用創(chuàng)新療法彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療手段的局限，Halda的技術(shù)與強(qiáng)生現(xiàn)有腫瘤藥研發(fā)實(shí)力相吻合，是公司所尋求的中長(zhǎng)期催化劑。同時(shí)，強(qiáng)生管理層也強(qiáng)調(diào)此次并購(gòu)符合其偏好——即在已有內(nèi)部能力和專(zhuān)業(yè)知識(shí)的領(lǐng)域內(nèi)進(jìn)行創(chuàng)新并購(gòu)?？梢灶A(yù)見(jiàn)，Halda收購(gòu)?fù)瓿珊?，新平臺(tái)將與強(qiáng)生現(xiàn)有管線(xiàn)進(jìn)行整合，以豐富其精準(zhǔn)腫瘤治療組合。

03.

TPD技術(shù)鋒芒漸露，抗癌領(lǐng)域成核心潛力賽道

強(qiáng)生巨資入局Halda背后，是靶向蛋白質(zhì)降解（Targeted Protein Degradation，TPD）領(lǐng)域的熱潮和不斷增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。

從宏觀(guān)來(lái)看，全球癌癥藥物市場(chǎng)規(guī)模龐大并持續(xù)高速增長(zhǎng)。IQVIA報(bào)告指出，2024年全球癌癥治療藥物支出已達(dá)約2520億美元，并預(yù)計(jì)到2029年將增長(zhǎng)到4410億美元；美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)預(yù)計(jì)2025年新增癌癥病例將達(dá)約200萬(wàn)例。與此同時(shí)，TPD技術(shù)獲得越來(lái)越多制藥企業(yè)和投資者的青睞。市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)Mordor Intelligence預(yù)測(cè)，全球靶向蛋白降解市場(chǎng)規(guī)模在2024年僅約5.44億美元，2025年增至6.5億美元，到2030年有望達(dá)到16億美元左右，并且約60%的活躍蛋白降解項(xiàng)目聚焦于腫瘤領(lǐng)域。

這些數(shù)據(jù)表明，TPD技術(shù)尤其在抗癌方向潛力巨大，多個(gè)案例佐證了這一趨勢(shì)：例如Crews教授早前創(chuàng)辦的Arvinas公司已經(jīng)在前列腺癌和乳腺癌PROTAC藥物方面取得進(jìn)展，2024年其抗AR PROTAC藥物完成了II期臨床；Kymera Therapeutics等公司也在積極推動(dòng)多款降解劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

展望未來(lái)，靶向蛋白降解在腫瘤領(lǐng)域的前景被普遍看好，但仍需大量臨床驗(yàn)證來(lái)驗(yàn)證其療效和安全性。強(qiáng)生對(duì)Halda的注資不僅是對(duì)這一新興技術(shù)的信任，也有望加速這一領(lǐng)域的研發(fā)速度。

*封面來(lái)源：神筆PRO

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