編輯丨王多魚

排版丨水成文

組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（Histone acetyltransferase，HAT）通過修飾染色質(zhì)來調(diào)控基因表達(dá)。該類酶并非獨(dú)立發(fā)揮作用，而是與其他蛋白質(zhì)形成復(fù)合物，從而改變其底物特異性、基因組定位及細(xì)胞功能。

ATAC 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物是一種重要的表觀遺傳調(diào)控因子，其異常激活與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。然而，ATAC 與 SAGA 復(fù)合物共享催化亞基 GCN5/PCAF，這導(dǎo)致傳統(tǒng)的催化活性抑制劑或基因敲除手段難以精準(zhǔn)區(qū)分二者功能，限制了其作為治療靶點(diǎn)的開發(fā)。

2026 年 1 月 9 日，香港大學(xué)李祥教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳灣實(shí)驗(yàn)室李歆研究員團(tuán)隊(duì)、香港大學(xué)汪衛(wèi)平教授團(tuán)隊(duì)及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院李海濤教授團(tuán)隊(duì)（香港大學(xué)劉莎博士、劉金釗博士、伍胤橋博士及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院姚欣儀博士為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Chemical Biology發(fā)表了題為：Complex-specific inhibitors for interrogating ATAC histone acetyltransferase complex 的研究論文。

該研究首次報(bào)道了一類靶向ATAC復(fù)合物特異性亞基YEATS2的高效、選擇性化學(xué)抑制劑，在肺癌小鼠模型中顯著抑制了腫瘤生長，為開發(fā)表觀遺傳復(fù)合物特異性藥物提供了全新策略。

在這項(xiàng)最新研究中，為探究組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）的復(fù)合物依賴性功能研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種化學(xué)方法，可在不干擾其他復(fù)合物的情況下特異性解離染色質(zhì)上的 ATAC 復(fù)合物。

ATAC 特有亞基YEATS2包含的 YEATS 結(jié)構(gòu)域，是一種新型組蛋白乙�；伴喿x器”（Reader），研究團(tuán)隊(duì)針對YEATS2設(shè)計(jì)化學(xué)抑制劑（而非靶向共有的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶），其中最高效的抑制劑——LS-170，能夠特異性降低 ATAC 復(fù)合物的染色質(zhì)占據(jù)率，減少其介導(dǎo)的組蛋白乙酰化水平，并下調(diào) ATAC 調(diào)控基因的表達(dá)，在肺癌小鼠模型中顯著抑制腫瘤生長。

總的來說，這項(xiàng)研究揭示了 ATAC 復(fù)合物在基因轉(zhuǎn)錄中的調(diào)控作用，驗(yàn)證了“靶向復(fù)合物特異性閱讀器”這一表觀遺傳藥物研發(fā)新策略的可行性，證實(shí)了化學(xué)抑制 ATAC 復(fù)合物是一種極具前景的治療策略，為開發(fā)下一代精準(zhǔn)表觀遺傳藥物奠定了化學(xué)與生物學(xué)基礎(chǔ)。

值得一提的是，Nature Chemical Biology期刊同期發(fā)表了題為：Targeting epigenetic readers 的 News & Views 文章，文章指出，盡管抑制表觀遺傳酶具有很強(qiáng)的治療前景，但脫靶效應(yīng)仍是普遍存在的挑戰(zhàn)。李祥團(tuán)隊(duì)等轉(zhuǎn)而通過靶向一個(gè)“表觀遺傳讀取器”來微調(diào)抑制通路。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02132-7